Décision n°2023.0469/DC/SEM du 14 décembre 2023 du collège de la Haute Autorité de santé portant refus de la demande d’autorisation d’accès précoce de la spécialité DANICOPAN
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 14 décembre 2023.
Vu le code de la sécurité sociale, notamment ses articles L. 161-37 et R. 161-78-1 et suivants ;
Vu le code de la santé publique, notamment ses articles L. 5121-12 et R. 5121-68 et suivants ;
Vu le règlement intérieur du collège ;
Vu le règlement intérieur de la commission de la transparence ;
Vu la demande d’autorisation d’accès précoce présentée par le laboratoire ALEXION PHARMA FRANCE pour la spécialité DANICOPAN reçue le 7 juillet 2023 ;
Vu la demande d’autorisation de mise sur le marché déposée par le demandeur ;

Vu l’accusé d’enregistrement de demande complète notifié le 17 juillet 2023 au demandeur ;
Vu les demandes d’informations complémentaires adressées par la HAS les 18 juillet, 4 septembre, 3 et 13 octobre 2023 au demandeur ;

Vu les informations complémentaires reçues les 24 juillet, 17 août, 5 octobre et 5 décembre 2023 ;
Vu l’avis de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) du 5 décembre 2023 ;
Vu l’avis de la commission de la transparence du 6 décembre 2023 ;
DÉCIDE :
Article 1er
La demande d’autorisation d’accès précoce susvisée concerne le médicament DANICOPAN (danicopan), dans l’indication « en association au ravulizumab ou à l’eculizumab, pour le traitement des signes ou symptômes d’hémolyse extravasculaire (HEV) chez les patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ».
Le laboratoire ALEXION PHARMA FRANCE a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication.
L’ANSM a conclu que l’efficacité et la sécurité de ce médicament dans l’indication « en association au ravulizumab ou à l’eculizumab pour le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), anémiques (hémoglobine ≤ 9,5 g/dL) après un traitement par ravulizumab ou eculizumab pendant au moins 6 mois », étaient fortement présumées.
Néanmoins, la commission de la transparence (CT) a considéré que :
- L’indication retenue par l’ANSM constitue une maladie grave, rare et invalidante, dès lors qu’il s’agit d’une maladie orpheline dont la prévalence est estimée à 1/70 000 habitants en Europe. Les patients atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ont un risque d’évolution clonale médullaire avec une incidence cumulative de leucémies aiguës myéloblastiques et de syndromes myélodysplasiques évaluée à 10% à 15 ans (mais qui peuvent survenir précocement au cours du suivi). L’évolution de la maladie est variable et engage le pronostic vital par ses complications : événements thromboemboliques, infections, insuffisance rénale et
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médullaire. L’HPN est associée à des symptômes chroniques pouvant entrainer une perte de qualité de vie, incluant une fatigue chronique accompagnée de céphalées et de dyspnée, des troubles digestifs, et une dysphagie.
- Il existe un traitement approprié, la spécialité ASPAVELI (pegcetacoplan), dans l’indication considérée dans la mesure où cette spécialité, un inhibiteur du C3, est recommandée au même stade de la stratégie thérapeutique (2ème intention après anti-C5 ravulizumab ou eculizumab), et est disponible et prise en charge dans le cadre du droit commun dans une indication couvrant celle revendiquée pour DANICOPAN (danicopan). ASPAVELI (pegcetacoplan) dispose de données d’efficacité et de tolérance satisfaisantes ne suggérant pas de perte de chance pour le patient au regard de l’apport prévisible du danicopan, dans un contexte où l’on ne dispose par ailleurs pas d’étude clinique ayant comparé l’association danicopan/ravulizumab ou eculizumab à la monothérapie par pegcetacoplan ce qui ne permet pas de distinguer ces deux stratégies tant sur l’efficacité que sur la tolérance ou sur la qualité de vie. Les mécanismes d’action du danicopan et du pegcetacoplan étant proches (tous deux des inhibiteurs proximaux de la voie du complément), un éventuel bénéfice du danicopan sur le risque de survenue d’hémolyses sévères par rapport au pegcetacoplan ne peut être présumé.
- La mise en œuvre du traitement peut être différée dans la mesure où il existe un traitement approprié.
- Ce médicament est présumé innovant dans l’indication considérée au regard de la prise en charge de référence des patients lors de la mise en place des études cliniques car il s’agit d’une nouvelle modalité de prise en charge susceptible d’apporter un changement substantiel aux patients par rapport à la prise en charge de référence qui existait alors, avec des données démontrant un bénéfice de l’association danicopan/ravulizumab ou eculizumab versus placebo/ravulizumab ou eculizumab à 12 semaines en matière d’efficacité (notamment sur le taux d’hémoglobine et l’indépendance transfusionnelle) et sur le score FACIT-fatigue, bien qu’il persiste des incertitudes sur la pertinence clinique pour les patients du gain de +6 points observé. Il dispose d’un plan de développement adapté et présente des résultats cliniques étayant la présomption d’un bénéfice pour le patient dans le contexte de la stratégie thérapeutique de référence qui existait lors de la mise en place des études cliniques du danicopan et il participe à couvrir partiellement un besoin médical insuffisamment couvert. Cependant, aucune donnée comparative versus pegcetacoplan n’est disponible.

S’appropriant les motifs de l’avis de la CT, le collège considère par conséquent que les critères énoncés à l’article L. 5121-12 du code de la santé publique ne sont pas remplis.
La demande d’autorisation d’accès précoce est donc refusée.
Article 2
La directrice générale de la Haute Autorité de santé par intérim est chargée de l’exécution de la présente décision qui sera publiée au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 14 décembre 2023.
Pour le collège : Le président de la Haute Autorité de santé, P^r Lionel COLLET Signé
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