Avis n°2024.0007/AC/SEAP du 18 janvier 2024 du collège de la Haute Autorité de santé relatif à l’inscription sur la liste des actes et prestations mentionnée à l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale, des actes de préparation de fistules et d’administration de thérapie cellulaire dans le cadre du traitement des fistules anales complexes chez les patients atteints de maladie de Crohn
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 18 janvier 2024,
Vu le code de la sécurité sociale, notamment son article L. 162-1-7 ; Vu le programme de travail de la Haute Autorité de santé pour l’année 2023 ; Vu l’avis de la Commission de la Transparence relatif au médicament de thérapie cellulaire darvadstrocel du 6 février 2019 ;
ADOPTE L’AVIS SUIVANT :
Considérant que dans la maladie de Crohn, le besoin médical est mal couvert en cas de fistules sévères (complexes) et résistantes à un traitement médical bien conduit, incluant l’échec à un anti-TNF-alpha : elles sont difficiles à traiter, récidivantes, elles peuvent être actives plusieurs mois voire des années ;
Considérant que la stratégie non médicamenteuse repose sur la chirurgie locale visant à épargner le sphincter anal. Le recours à une chirurgie de dérivation des selles ou à la proctectomie est envisagée dans les cas les plus sévères et en dernier recours. Elle expose les patients au risque de stomie définitive dont les contraintes et l’impact psychologique sont majeurs ;
Considérant qu’en alternative, la Haute Autorité de santé a rendu un avis favorable au remboursement d’un médicament de thérapie cellulaire (le darvadstrocel) en association avec une biothérapie chez les patients adultes :
– atteints de maladie de Crohn luminale non active ou légèrement active (quiescente) ;
– ET présentant des fistules périanales complexes non compliquées ;
– ET après une réponse inadéquate (absence de fermeture des orifices fistuleux), à au moins une biothérapie dans les 6 mois précédents.
Considérant que l’utilisation de médicament de thérapie cellulaire dans le traitement des fistules anales complexes chez les patients atteints de maladie de Crohn requiert des actes de préparation des fistules et d’administration spécifique (cf. conditions de réalisation) ;
la Haute Autorité de santé donne un avis favorable à l’inscription sur la liste des actes et prestations, mentionnée à l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale, dans le cadre du traitement des fistules anales complexes chez les patients atteints de maladie de Crohn dans l’indication susmentionnée :
– de l’extension d’indication « préparation de fistules anales complexes préalablement à un traitement par thérapie cellulaire » de l’acte HKPA008 « Mise à plat d’abcès et/ou de fistule haut de l’anus [transsphinctérien supérieur] ou à trajet complexe multiramifié, avec lambeau d’avancement » (cet acte intégrant l’examen diagnostic du rectum sous anesthésie générale, par voie anale) : service attendu [SA] suffisant et amélioration du service attendu [ASA] de niveau IV) ;
– et de l’acte d’administration de thérapie cellulaire (SA suffisant et ASA de niveau IV).
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Pour ces actes, les conditions de réalisation sont les suivantes :
Acte de préparation de fistules
Conformément à la prise en charge standard des fistules périanales complexes, la caractérisation des fistules des patients est nécessaire avant le traitement. Cela comprend une connaissance approfondie de leur anatomie (nombre de fistules et orifices existants), de la topographie (étendue et lien avec les sphincters et autres muscles pelviens), et des complications associées potentielles (telles que des abcès). Avant de programmer l’administration du médicament de thérapie cellulaire, le chirurgien doit s’assurer qu’aucun abcès n’est présent et que l’atteinte muqueuse locale est légère ou inactive. En cas d’abcès, une incision et un drainage sont nécessaires, et des sétons doivent être placés, le cas échéant, conformément aux procédures chirurgicales habituelles.

Trois semaines avant l’administration du médicament de thérapie cellulaire, un examen proctologique sous anesthésie générale. Spécifique et sensible, cet examen, pratiqué par un opérateur expérimenté, est l’examen de référence selon les recommandations de l'European Crohn´s and Colitis Organisation (ECCO) de 2016. Il permet d’une part le diagnostic des atteintes anopérinéales avec une sensibilité de l’ordre de 90 % et d’autre part la réalisation d’un geste thérapeutique tel que le drainage d’un abcès, la mise en place d’un séton ou la réalisation d’une fistulotomie. Ainsi, un curetage de la fistule est réalisé et, si nécessaire, un séton est mis en place pour drainer la fistule.
Acte d’administration du médicament de thérapie cellulaire
NB : l’acte d’administration de thérapie cellulaire est un acte global intégrant l’ensemble des procédures réalisées le jour de l’administration du médicament. Il comprend deux phases : une première phase de préparation des fistules (complémentaire de celle réalisée 3 semaines auparavant) et une seconde phase dédiée à la préparation et à l’injection du médicament de thérapie cellulaire.
Le jour de l’administration du médicament de thérapie cellulaire, un nouvel examen proctologique sous anesthésie générale est réalisé, permettant le cas échéant, de retirer les sétons, s’ils ont été mis en place précédemment. Les trajets fistuleux sont ensuite préparés avec la procédure suivante : a) Identifier la localisation des orifices internes. Pour cela, il est recommandé d’injecter une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à travers les orifices externes jusqu’à ce que celle-ci ressorte par les orifices internes. L’injection de toute autre substance à travers les trajets fistuleux, telles que du peroxyde d’hydrogène, du bleu de méthylène, des solutions iodées ou des solutions de glucose hypertoniques n’est pas autorisée car ces agents compromettent la viabilité des cellules à injecter. b) Effectuer un curetage vigoureux de tous les trajets fistuleux, en insistant particulièrement dans les zones des orifices internes, à l’aide d’une curette métallique. c) Suturer les orifices internes pour les fermer.
L’administration du médicament de thérapie cellulaire est ensuite réalisée par voie intra-lésionnelle dans un environnement chirurgical sous anesthésie (générale ou locorégionale).
Ainsi, après la préparation des trajets fistuleux, le médicament de thérapie cellulaire doit être administré en suivant les deux étapes suivantes :
1. Préparation du médicament de thérapie cellulaire : a) Remettre en suspension les cellules en tapotant délicatement le fond des flacons jusqu’à l’obtention d’une suspension homogène, en évitant la formation de bulles. Chaque flacon doit être utilisé immédiatement après la remise en suspension afin d’empêcher que les cellules sédimentent à nouveau. b) Retirer le capuchon du flacon, retourner le flacon, et aspirer délicatement la totalité du contenu à l’aide d’une seringue équipée d’une aiguille conventionnelle d’un calibre d’au moins 22G. c) Remplacer l’aiguille par une aiguille plus longue, également d’un calibre d’au moins 22G, afin d’atteindre les sites d’injection prévus. Une aiguille pour anesthésie rachidienne d’une longueur d’environ 90 mm est requise. d) Répéter tour à tour les étapes (a), (b) et (c) pour chacun des flacons une fois que les cellules d’un flacon ont été injectées.
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2. Injection du médicament de thérapie cellulaire Il est nécessaire d’utiliser deux des flacons pour les orifices internes et les deux flacons restants doivent être utilisés pour les orifices externes. Comme il est courant de procéder pour les injections intratissulaires, juste après l’introduction de la pointe de l’aiguille dans chaque site d’injection prévu, effectuer une légère aspiration afin d’éviter toute administration intravasculaire. a) Injection autour des orifices internes des trajets fistuleux : insérer l’aiguille dans l’anus et poursuivre de la façon suivante :
– en présence d’un seul orifice interne, injecter le contenu de chacun des deux flacons (l’un après l’autre) sous forme de petits dépôts dans le tissu entourant l’orifice interne unique ;
– en présence de deux orifices internes, injecter le contenu du premier des deux flacons sous forme de petits dépôts dans le tissu entourant un orifice interne. Injecter ensuite le contenu du deuxième flacon dans le tissu entourant le deuxième orifice interne et procéder à de petits dépôts de la suspension de cellules. b) Injection le long des parois des trajets fistuleux : insérer l’aiguille à travers les orifices externes et, depuis la lumière des fistules :
– en présence d’un seul orifice externe, injecter séparément le contenu de chacun des deux flacons restants, superficiellement, dans les parois des tissus le long des trajets fistuleux, en effectuant de petits dépôts de suspension de cellules ;
– en présence de deux ou trois orifices externes, injecter le contenu des deux flacons restants en le répartissant de manière égale entre les trajets fistuleux associés.
La procédure d’injection le long des parois des trajets fistuleux doit s’effectuer en s’appuyant sur la connaissance préalable de l’anatomie et de la topologie des trajets fistuleux, telles que déterminées lors de la caractérisation des fistules. Veillez à ne pas injecter les cellules dans la lumière des trajets fistuleux afin d’éviter toute fuite des cellules. Masser doucement la zone autour des orifices externes pendant 20 à 30 secondes et recouvrir les orifices externes avec un pansement stérile.
Après l’administration du médicament de thérapie cellulaire, les patients peuvent poursuivre un traitement par immunosuppresseurs et/ou anti-TNFα sans modification de dose ou encore une corticothérapie pour leur maladie de Crohn luminale sans dépasser la dose de 40 mg par jour et 12 semaines de traitement.

Population cible D’après l’estimation de la Commission de la Transparence pour le médicament darvadstrocel, la population cible a été estimée à 650 patients par an.
Le présent avis sera publié au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 18 janvier 2024.
Pour le collège : Le président de la Haute Autorité de santé, P^R LIONEL COLLET Signé

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