Avis n°2024.0003/AC/SED du 7 mars 2024 du collège de la Haute Autorité de santé relatif à la prise en charge dérogatoire du dispositif SONOCLOUD-9 en application de l’article L. 165-1-1 du code de la sécurité sociale
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 7 mars 2024,
Vu les articles L. 165-1-1 et R. 165-63 et suivants du code de la sécurité sociale ;
Vu la demande de prise en charge dérogatoire de la société CARTHERA pour le dispositif médical SONOCLOUD- 9 reçue le 25 octobre 2023 ;
Vu la notification de la HAS indiquant les éléments manquants adressée le 8 novembre 2023 au demandeur ;
Vu les éléments complémentaires reçus le 22 novembre 2023 ;
Vu la deuxième notification de la HAS indiquant les éléments manquants adressée le 30 novembre 2023 au demandeur ;
Vu les éléments complémentaires reçus le 7 décembre 2023 ;
Vu l’accusé d’enregistrement de demande complète notifié le 11 décembre 2023 au demandeur ;
Vu la demande de la HAS en date du 19 janvier 2024 de modifier le protocole de l’étude SONOBIRD ;
Vu la réponse du demandeur adressée le 1er février 2024 ;
Vu l’avis des experts sollicités ;
ADOPTE L’AVIS SUIVANT :
Le dispositif médical SONOCLOUD-9 est un système comprenant un implant crânien émetteur d’ultrasons, utilisé en association avec le carboplatine. L’indication faisant l’objet de la demande de prise en charge dérogatoire concerne « le traitement des patients atteints de glioblastome récurrent (rGBM). L’utilisation du dispositif n’est autorisée qu’avec les thérapies antitumorales prévues au protocole de l’étude clinique considérée (c’est-à-dire le carboplatine dans l’étude SC9-GBM-03 SONOBIRD) ».
Il présente un caractère de nouveauté par son mécanisme d’action qui repose sur l’émission d’ultrasons pulsés et de faible intensité grâce à l’activation de 9 transducteurs ultrasonores, en association avec un résonateur (suspension injectable de microsphères lipidiques de perflutrène). L’objectif est de permettre une ouverture transitoire de la barrière hématoencéphalique (BHE) grâce au stress mécanique appliqué par la vibration des microbulles du résonateur sur les cellules endothéliales des parois vasculaires. Cette ouverture transitoire de la barrière hématoencéphalique a pour but d’augmenter la perméabilité de la BHE aux molécules de chimiothérapie.
Le dispositif se situe en phase précoce de diffusion puisqu’il n’a pas encore de marquage CE et le carboplatine n’a pas d’AMM dans l’indication revendiquée, qu’il n’a jamais fait l’objet d’aucune prise en charge publique et que les données disponibles reposent sur 3 études préliminaires qui ne permettent pas de justifier d’un service attendu suffisant.
Les risques pour le patient, liés à l’utilisation du dispositif SONOCLOUD-9, ont été préalablement caractérisés à partir des données de 3 études de phase I/II, dont une spécifique, portant sur un total de 69 patients et 223 cycles de traitement. Les événements indésirables observés étaient majoritairement transitoires et de faible gravité, malgré les limites de ces études.
Le bénéfice clinique susceptible d’être apporté par le dispositif a été approché par l’étude spécifique (Carpentier et al. 2023). Parmi les 33 patients en 1ère récidive inclus dans cette étude, 12 ont reçu une administration de traitement similaire à celle du protocole faisant l’objet de la demande (9 transducteurs activés et carboplatine injecté avant activation du dispositif). Chez ces 12 patients, la survie globale médiane était de 14,0 mois, soit un
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gain potentiel de 2 à 6 mois, qui peut être considéré comme important compte tenu du très mauvais pronostic vital de la pathologie.
En conséquence, le dispositif SONOCLOUD-9 peut être considéré comme innovant au regard des critères d’éligibilité prévus à l’article R.165-63 du code de la sécurité sociale (CSS).
Par ailleurs, le projet d’étude proposé par le demandeur devrait permettre de réunir l’ensemble des données manquantes nécessaires pour se prononcer sur l’amélioration du service attendu confirmant l’intérêt de SONOCLOUD-9, et ce de façon pertinente au regard des autres études cliniques similaires en cours ou programmées qui ont été produites. En effet, ce projet d’étude apporterait des éléments de décision en termes d’efficacité et de sécurité d’emploi comparativement à un traitement médicamenteux par lomustine ou témozolomide, qui est considéré comme la stratégie thérapeutique la plus couramment utilisée, en l’absence de traitement de référence selon les recommandations professionnelles.
Il s’agit d’une étude contrôlée, randomisée, multicentrique et menée en ouvert. L’objectif principal de cette étude sera de comparer, chez des patients présentant une première récidive non équivoque de glioblastome non muté IDH et éligibles à la 2ème chirurgie de résection, la survie globale médiane avec SONOCLOUD-9 associé au carboplatine par rapport à un traitement par lomustine ou témozolomide (au choix du médecin) seul. Il est prévu d’inclure 560 patients aux États-Unis et dans sept pays d’Europe (dont la France), avec un ratio de randomisation 1:1. Le critère de jugement principal sera la survie globale médiane et le critère de jugement secondaire principal sera la survie sans progression médiane. D’autres critères de jugements secondaires non hiérarchisés (dont la qualité de vie) seront analysés à titre exploratoire.
La faisabilité de l’étude clinique proposée apparaît raisonnable compte tenu notamment du choix de critères de jugement robustes et pertinents pour la pathologie, d’une durée de suivi prévue de 24 mois pertinente compte tenu du très mauvais pronostic vital de la pathologie et d’analyses statistiques proposées satisfaisantes.
En conséquence, le projet d’étude proposé apparait pertinent au regard des critères visés à l’article R. 165-64 du CSS.
Néanmoins, le projet de protocole appelle plusieurs observations :
- En particulier, celui-ci précise explicitement que, en dehors de la survie globale (critère de jugement principal) et la survie sans progression (critère de jugement secondaire principal), l’ensemble des autres critères de jugement, y compris la qualité de vie, seront analysés à titre exploratoire. La mise en perspective des données de qualité de vie avec la survie est prévue au travers d’analyses descriptives uniquement. Les données de qualité de vie seront donc difficilement interprétables et une analyse plus robuste avec test d’hypothèse formel sur les données issues du questionnaire le plus spécifique (QLQ- BN20) est souhaitée. Par ailleurs, les auto-questionnaires de qualité de vie ne pourront être remplis que par les patients car un remplissage par un aidant n’est pas validé et cela permettra d’avoir des résultats suffisamment homogènes pour pouvoir comparer les réponses des patients à différents temps de suivi. La possible dégradation de l’état de santé des patients en cours d’étude pourrait générer un grand nombre de données manquantes et leur gestion n’est pas décrite dans le protocole. Si le Plan d’analyse statistique le précise, ce document n’a pas été fourni.
- La sélection des centres recruteurs est décrite dans un document qui n’a pas été fourni.
- Indépendamment des informations relatives au Comité indépendant de revue des données, la composition du Comité scientifique doit être dument complétée. Les membres de ce Comité scientifique, leurs spécialités et leurs coordonnées devront être précisés et il est rappelé que ce Comité doit intégrer un méthodologiste.
En conséquence, au regard des critères prévus aux articles R. 165-63 et R. 165-64 du CSS, le Collège est favorable à la prise en charge dérogatoire du dispositif SONOCLOUD-9, sous réserve des observations susmentionnées. Conformément au IV de l’article R.165-68 du même code, le demandeur dispose d’un délai de trente jours à compter de la réception du présent avis pour modifier le projet de protocole conformément à ces observations et le transmettre à la HAS. À l’issue de ce délai, la HAS émettra un second avis qui pourra être favorable ou défavorable selon la nature des réponses apportées par le demandeur aux observations susmentionnées.
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Le présent avis sera publié au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 7 mars 2024.
Pour le collège : Le président de la Haute Autorité de santé, P^R LIONEL COLLET Signé
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