Décision n° 2025.0070/DC/SEM du 6 mars 2025 du collège de la Haute Autorité de santé portant refus d’accès précoce de la spécialité ENHERTU (trastuzumab déruxtécan)
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 6 mars 2025.
Vu le code de la sécurité sociale, notamment ses articles L. 161-37 et R. 161-78-1 et suivants ;
Vu le code de la santé publique, notamment ses articles L. 5121-12 et R. 5121-68 et suivants ;
Vu le règlement intérieur du collège ;
Vu le règlement intérieur de la commission de la transparence ;
Vu la demande d’autorisation d’accès précoce présentée par le laboratoire DAIICHI SANKYO FRANCE SAS pour la spécialité ENHERTU (trastuzumab déruxtécan), reçue le 25 octobre 2024 ;
Vu la demande d’autorisation de mise sur le marché déposée par le demandeur ;

Vu la notification de la HAS indiquant les éléments manquants adressée le 4 novembre 2024 au demandeur ;
Vu les éléments reçus le 12 novembre 2024 ;
Vu l’accusé d’enregistrement de demande complète notifié le 22 novembre 2024 au demandeur ;
Vu la demande d’informations complémentaires adressée par la HAS le 13 janvier 2025 au demandeur ;
Vu les informations complémentaires reçues le 28 janvier 2025 ;
Vu l’avis de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) du 24 février 2025 ;

Vu l’avis de la commission de la transparence du 26 février 2025 ;
DÉCIDE :
Article 1er
La demande d’autorisation d’accès précoce susvisée concerne le médicament ENHERTU (trastuzumab déruxtécan), dans l’indication « en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein HER2-faible ou ultra-faible non résécable ou métastatique, ayant reçu au moins une hormonothérapie au stade métastatique ».
Le laboratoire DAIICHI SANKYO FRANCE SAS a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication.
L’ANSM a conclu que l’efficacité et la sécurité de ce médicament dans l’indication « en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein non résécable ou métastatique avec récepteurs hormonaux positifs (RH+), HER2-faible ou HER2-ultra faible ayant reçu au moins une hormonothérapie au stade métastatique et qui ne sont pas éligibles à une hormonothérapie en ligne de traitement suivante (voir rubrique 5.1 du RCP) » étaient fortement présumées.
La commission de la transparence (CT) a considéré que l’indication retenue par l’ANSM constitue une maladie grave et invalidante, dès lors que le cancer du sein non résécable ou métastatique RH+, HER2-faible ou HER2- ultra faible engage le pronostic vital et altère la qualité de vie des patients. Le taux de survie à 5 ans à partir du diagnostic métastatique, tous types de cancer du sein confondus, est de 34%, avec une survie globale médiane de 39,5 mois¹.

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Par ailleurs, la CT a considéré qu’il n’existe pas de traitement approprié à ce stade de la stratégie. En effet, aucune option de traitement n’est satisfaisante en ce qu’aucune ne permet de combler le besoin médical de disposer de traitements efficaces et bien tolérés.
La CT a néanmoins estimé que :
- La mise en œuvre du traitement peut être différée puisque la quantité d’effet thérapeutique du médicament ENHERTU (trastuzumab déruxtécan) est jugée modeste notamment au regard du besoin médical identifié dans cette population de patients atteints d’un cancer du sein non résécable ou métastatique, Récepteur Hormonal positif (RH+), HER2-faible ou HER2-ultra faible ayant reçu au moins une hormonothérapie au stade métastatique et qui ne sont plus éligibles à une nouvelle ligne d’hormonothérapie comme prochaine ligne de traitement.
- Ce médicament n’est pas présumé innovant dans l’indication considérée car bien qu’il s’agisse d’une nouvelle modalité de prise en charge, elle n’est pas susceptible d’apporter un changement substantiel dans la prise en charge des patients à ce stade de la stratégie thérapeutique au regard des résultats de l’étude de phase III, contrôlée, randomisée, en ouvert (essai DB-06 comprenant 82,3 % et 17,6 % de patients atteints d’un cancer du sein HER2- respectivement faible et ultra-faible).
Le traitement par ENHERTU (trastuzumab déruxtécan) a amélioré la survie sans progression de façon modeste par rapport à une monochimiothérapie laissée au choix de l’investigateur. Les résultats du hazard ratio sur la survie sans progression ont mis en évidence : une différence absolue de 12,8 points sur le taux de SSP estimé à 24 mois dans la population HER2- faible (taux de SSP estimé à 24 mois de 26,5 % dans le groupe T-Dxd et de 13,7 % dans le groupe TPC) et une différence absolue de 10,7 points sur le taux de SSP estimé à 24 mois dans la population globale de l’étude (taux de SSP estimé à 24 mois de 26,0 % dans le groupe T-Dxd et de 15,3 % dans le groupe TPC). Les événements survenus ont été majoritairement des progressions radiologiques (en moyenne 60,5 % de progression vs 3,6 % de décès dans la population HER2- faible et 59,1 % de progression vs 3,3 % de décès dans la population ITT).
Cependant, les résultats de cette même étude ne font pas état d’une amélioration de la survie globale. En outre, aucune conclusion formelle ne peut être retenue sur la qualité de vie du fait de l’absence de mesure de gestion de l’inflation du risque alpha pour ce critère. Par ailleurs, le profil de toxicité est marqué notamment par une fréquence plus importante dans le groupe ENHERTU (trastuzumab déruxtécan) par rapport au groupe TPC des effets indésirables (EI) de grade ≥ 3 (52,8 % vs 44,4 %), d’EI graves (20,3 % vs 16,1 %) et d’EI ayant entrainé des arrêts de traitement (14,3 % vs 9,4 %) ; avec, entre autres, davantage d’événements indésirables gastro-intestinaux (nausées, diarrhées, constipation, vomissements) et hématologiques (anémie) ainsi que la survenue de pneumopathies interstitielles diffuses/pneumopathies inflammatoires.
Ainsi, alors même qu’il dispose d’un plan de développement adapté, le médicament présente des résultats cliniques ne permettant pas d’étayer la présomption d’un bénéfice suffisant pour le patient dans le contexte de la stratégie thérapeutique existante. Il n’est pas susceptible de combler le besoin médical insuffisamment couvert identifié.
Le collège s’approprie les motifs de la CT sur l’ensemble des points.
Au regard de l’ensemble de ces éléments, le collège conclut que les critères énoncés aux 2° et 4° du I de l’article L. 5121-12 du code de la santé publique ne sont pas remplis pour l’indication « en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein non résécable ou métastatique avec récepteurs hormonaux positifs (RH+), HER2-faible ou HER2-ultra faible ayant reçu au moins une hormonothérapie au stade métastatique et qui ne sont pas éligibles à une hormonothérapie en ligne de traitement suivante (voir rubrique 5.1 du RCP) ».
Par suite, la demande d’autorisation d’accès précoce ne peut qu’être rejetée.
Article 2
Le directeur général de la Haute Autorité de santé est chargé de l’exécution de la présente décision qui sera
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publiée au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 6 mars 2025.
Décision n° 2025.0070/DC/SEM du 6 mars 2025 – ENHERTU AP437
Pour le collège :
Le président de la Haute Autorité de santé,
P^r Lionel COLLET
Signé
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1. DA COMPARE FOOTNOTE PAGES
¹ Deluche E, Antoine A, Bachelot T et al. Contemporary outcomes of metastatic breast cancer among 22,000 women from the multicentre ESME cohort 2008-2016. European Journal of Cancer 129 (2020) 60-70. 5 avenue du Stade de France – F 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX – Tél. : +33(0) 1 55 93 70 00 www.has-sante.fr - N° SIRET : 110 000 445 00020 – code APE : 8411 Z