Avis n° 2021.0081/AC/SESPEV du 18 novembre 2021 du collège de la Haute Autorité de santé relatif à la pertinence d’une extension de la population éligible à une dose de rappel
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 18 novembre 2021,
Vu les articles L. 161-37 et suivants du code de la sécurité sociale ;
Vu l’article L. 3111-1 du code de la santé publique ;
Vu le règlement intérieur de la commission technique des vaccinations et notamment son article IV.2 ;
Vu la saisine du Directeur général de la santé du 15 novembre 2021 ;
ADOPTE L’AVIS SUIVANT :
1. Contexte et objet de la saisine
Comme souligné par la HAS dans ses précédentes recommandations, les études les plus récentes confirment une baisse au cours du temps de l’efficacité de la primo-vaccination observée en vie réelle contre les infections à SARS-CoV-2. Cette diminution de la protection contre l’infection par le SARS-Cov2 concerne essentiellement l’infection asymptomatique et les formes symptomatiques non graves, mais une légère baisse d’efficacité sur les formes graves est également observée, même si celles-ci restent globalement bien prévenues par les vaccins. Cette baisse ne touche pas seulement les personnes âgées et les populations à risque de formes graves. Il est probable que cette baisse de la protection relève de la conjonction d’une moindre efficacité des vaccins vis-à-vis du variant Delta et de la diminution progressive de la réponse immune induite par le vaccin à distance du schéma avec deux doses. Les études les plus récentes confirment une baisse au cours du temps de l’efficacité de la primo- vaccination observée en vie réelle contre les infections à SARS-CoV-2. Toutefois elles montrent également que l’efficacité contre les formes graves reste à un niveau élevé quel que soit le vaccin administré, alors même que durant cette période, le variant Delta est devenu prédominant, jusqu’à devenir quasi-exclusif aujourd’hui en France. Tandis que cette baisse progressive de la protection au cours des 6 mois suivant la primo-vaccination est essentiellement observée chez les plus âgés, certaines études la rapportent également dans tous les groupes d’âge^1
1 Naaber P, Tserel L, Kangro K, Sepp E, Jürjenson V, Adamson A, et al. Dynamics of antibody response to BNT162b2 vaccine after six months: a longitudinal prospective study. Lancet Reg Health Eur 2021;10:100208. http://dx.doi.org/10.1016/j.lanepe.2021.100208
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De ce fait, dans la continuité de son premier avis du 23 août 2021² et sur la base des premières données en vie réelle disponibles ainsi que de l’extension d’AMM pour les vaccins Comirnaty³ puis Spikevax⁴, la HAS a recommandé d’étendre l’indication d’un rappel à l’ensemble des professionnels qui prennent en charge ou accompagnent ces personnes vulnérables (soignants, transports sanitaires et professionnels du secteur médico- social). Elle a préconisé également de le proposer à l’entourage des personnes immunodéprimées.
Dans un contexte d’augmentation de la circulation du SARS-CoV-2 et de la vulnérabilité croissante de la classe d’âge des 50-65 ans⁵, éligible à la vaccination depuis le mois de mai 2021 et non encore ciblés par la campagne de rappel, la pertinence de l’élargissement de la dose de rappel au-delà de la population initialement définie mérite d’être évaluée.
C’est dans ce cadre que le Directeur général de la santé a saisi la HAS en date du 15 novembre 2021 pour évaluer la pertinence et définir les modalités d’organisation d’une dose de rappel chez les adultes de plus de 50 ans.
La Direction générale de la santé interroge également la HAS sur la dose à utiliser pour la dose d’ARNm recommandée après la première dose du vaccin Janssen.
1. Données épidémiologiques à date (données issues du point hebdomadaire de Santé publique France)⁶
En semaine 44 de l’année 2021, la circulation du SARS-CoV-2 s’est accélérée sur le territoire métropolitain, avec une forte progression du R-effectif (1,33 versus 1,16 en semaine 43) et du taux d’incidence corrigé pour l’effet du 1er novembre férié. En hausse dans toutes les régions, le taux d’incidence corrigé dépassait 100 cas pour 100 000 habitants dans 21 départements. En cette deuxième semaine des vacances scolaires, le recours au dépistage était de nouveau en baisse chez les moins de 20 ans mais a augmenté chez les 50 ans et plus. En Outre-mer, une forte hausse du taux d’incidence corrigé était observée pour la deuxième semaine consécutive à La Réunion. Les données de contact-tracing rapportent depuis plusieurs semaines une augmentation sur le territoire métropolitain, chez les cas, du délai entre les premiers signes cliniques et le prélèvement diagnostique. Au 9 novembre, 76,6 % de la population avait reçu au moins une dose de vaccin et 75,0 % était complètement vaccinée. Parmi les 65 ans et plus, 24,2 % avaient reçu une dose de rappel.
2. Recommandations internationales relatives à la population générale éligible à une dose de rappel
² Haute Autorité de Santé. Avis n° 2021.0061/AC/SEESP du 23 août 2021 du collège de la HAS relatif à la définition des populations à cibler par la campagne de rappel vaccinal chez les personnes ayant eu une primovaccination complète contre la Covid-19. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3283044/fr/avis-n-2021-0061/ac/seesp-du-23-aout-2021-du-college-de-la-has-relatif-a-la- definition-des-populations-a-cibler-par-la-campagne-de-rappel-vaccinal-chez-les-personnes-ayant-eu-une-primovaccination-complete- contre-la-covid-19
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Au Royaume-Uni, une recommandation de revaccination a été émise le 9 septembre 2021 par le Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI)⁷ visant notamment toutes les personnes âgées de 50 ans et plus (comme la Lettonie, la Pologne, la Grèce et l’Australie), ainsi que d’autres groupes tels que les professionnels de santé (tout comme la Finlande, le Danemark, l’Islande, l’Irlande, les Pays-Bas, l’Allemagne, la Grèce, l’Italie, la Slovénie, la République Tchèque, la Lettonie, la Lituanie, l’Estonie, la Hongrie, la Roumanie, la Slovaquie, la Pologne, Chypre et les Etats-Unis).
Cette recommandation a été étendue, au Royaume Uni, le 16 novembre 2021, à l’ensemble de la population de plus de 40 ans⁸.
La Slovaquie a ouvert l’administration d’un rappel à la population des plus de 18 ans.
De leur côté, Israël et Malte ont étendu la recommandation d’une dose de rappel à l’ensemble de la population de plus de 12 ans, et ce dès fin août 2021 pour Israël.
3. Rappels concernant la décroissance de la réponse immunitaire⁹
Les vaccins contre la Covid-19 utilisés en France ont fourni une très bonne protection contre les formes graves de la maladie et les décès, mais également contre les infections, symptomatiques ou non. Si l’efficacité de la vaccination contre les formes graves reste à un niveau élevé, y compris depuis que le variant Delta est devenu prédominant, une diminution de l’efficacité des vaccins contre l’infection (symptomatique ou non) est observée dans la plupart des études en comparaison à la période où le variant alpha était majoritaire. Six mois après la vaccination, cette efficacité varie entre 30 à 70 % selon les études.
La protection contre les infections asymptomatiques et les maladies symptomatiques bénignes diminue en effet plus rapidement avec le temps, comparativement à la protection contre les formes sévères et les décès¹⁰. Bien que la prévention du Covid-19 sévère soit l’objectif principal de la stratégie vaccinale, la prévention de l’infection joue également un rôle majeur dans la lutte contre la pandémie en réduisant le risque global d’infection par le SARS-CoV-2 dans la population. Ainsi, l’administration d’une dose de rappel permet également une protection indirecte contre les formes graves de Covid-19 dans les populations les plus vulnérables. En effet, il apparait que la vaccination induirait une excrétion moins longue du virus (doué d’une infectivité amoindrie), et que l’induction d’une réponse muqueuse efficace pourrait s’accompagner d’une moindre transmissibilité du virus chez les vaccinés. De plus, une étude a mis en évidence sur un faible effectif, l’association entre une dose de rappel et une diminution statistiquement significative de la charge virale en comparaison à celle des personnes primovaccinées qui n’avaient pas reçu leur dose de rappel, suggérant ainsi que l’administration d’un rappel diminuerait la contagiosité des personnes développant une infection par le SARS-CoV-2¹¹.

Par ailleurs, si les personnes les plus à risque de forme sévère de Covid-19 ou de décès sont les plus âgés ainsi que celles souffrant de comorbidités¹², les personnes âgées de 40 à 49 ans présentent un risque certes plus faible,
⁷ La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) a confirmé le 9 septembre 2021 que les vaccins COVID-19 Cominarty et Spikevax peuvent être utilisés comme doses de rappel sûres et efficaces. Department of Health and Social Care. JCVI statement regarding a COVID-19 booster vaccine programme for winter 2021 to 2022, 14 september 2021. London: DHSC; 2021. https://www.gov.uk/government/publications/jcvi-statement-september-2021-covid-19-booster- vaccine-programme-for-winter-2021-to-2022/jcvi-statement-regarding-a-covid-19-booster-vaccine-programme-for-winter-2021-to-2022
⁸ Department of Health and Social Care. Update to JCVI advice on booster vaccination in adults, 15 November 2021. London: DHSC; 2021. https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-booster-vaccine-programme-for-winter-2021-to-2022-jcvi-statement-november- 2021/update-to-jcvi-advice-on-booster-vaccination-in-adults-15-november-2021
⁹ Haute Autorité de Santé. Stratégie de vaccination contre la Covid-19. Place d’un rappel par le vaccin à ARNm COMIRNATY®. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3290614/fr/strategie-de-vaccination-contre-la-covid-19-place-d-un-rappel-par-le- vaccin-a-arnm-comirnaty
¹⁰ Haute Autorité de Santé. Avis n° 2021.0061/AC/SEESP du 23 août 2021 du collège de la HAS relatif à la définition des populations à cibler par la campagne de rappel vaccinal chez les personnes ayant eu une primovaccination complète contre la Covid-19. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3283044/fr/avis-n-2021-0061/ac/seesp-du-23-aout-2021-du-college-de-la-has-relatif-a-la- definition-des-populations-a-cibler-par-la-campagne-de-rappel-vaccinal-chez-les-personnes-ayant-eu-une-primovaccination-complete- contre-la-covid-19
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mais non nul, de développer une forme grave de la maladie. En outre, bien que la baisse progressive de la protection constatée au cours des 6 mois suivant la primo-vaccination soit plus marquée chez les plus âgés, certaines études rapportent qu’elle est constatée dans tous les groupes d’âge13.

4. Questions d’évaluation
Le PICOT (Patients, Intervention, Comparateur, Outcomes ou critères de jugement, Time frame ou schéma d’études) détaille les différents critères de sélection des publications pour chaque question d’évaluation.
Question 1 : Efficacité de la dose de rappel
Patients Individus ayant reçu un schéma vaccinal anti-COVID-19 complet à deux doses, âgés de plus de 18 ans Intervention Dose de rappel avec vaccin contre la COVID-19 à ARNm (1 dose Pfizer, ½ dose Moderna) Comparateur Schéma complet sans dose de rappel avec deux doses Critères de Décès COVID-19 jugement Hospitalisation en soins intensifs pour COVID-19 Hospitalisations pour COVID-19 (y compris en soins intensifs) Taux de COVID-19 sévère Taux de tests COVID-19 positifs
Schéma d’études Articles originaux avec des :
• Études contrôlées randomisées ou,
• Cas-témoins Avec un suivi minimal d’un mois
Question 2 : Sécurité de la dose de rappel
Patients Individus ayant reçu un schéma vaccinal anti-COVID-19 complet à deux doses, âgés de plus de 18 ans Intervention Dose de rappel avec vaccin contre la COVID-19 à ARNm (1 dose Pfizer, ½ dose Moderna) Comparateur Schéma complet sans dose de rappel avec deux doses Taux d’évènements indésirable graves (EIG) y compris décès Critères de Taux d’évènements indésirables (EI) jugement
Schéma d’études Articles originaux avec des :
• Études contrôlées randomisées ou,
• Cas-témoins
5. Revue bibliographique

sante.fr/jcms/p_3240117/fr/strategie-de-vaccination-contre-le-sars-cov-2-actualisation-des-facteurs-de-risque-de-formes-graves-de-la-covid- 19-et-des-recommandations-sur-la-strategie-de-priorisation-des-populations-a-vacciner 13 Haute Autorité de Santé. Stratégie de vaccination contre la Covid-19. Place d’un rappel par le vaccin à ARNm COMIRNATY®. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3290614/fr/strategie-de-vaccination-contre-la-covid-19-place-d-un-rappel-par-le- vaccin-a-arnm-comirnaty
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Une recherche documentaire systématique des études cliniques évaluant l’efficacité et la sécurité de la dose de rappel (bases consultées : Covid-19 research, Medline et Embase a été réalisée, sans limitation de langue, sans limitation de date, jusqu’au 17 novembre 2021.
La stratégie de recherche est détaillée en Annexe 1.
Au total, 76 références ont été consultées sur titre et résumé. À l’issue de cette phase, 4 articles ont été examinés in extenso par deux évaluateurs. Ces 4 articles ont été inclus dans la présente évaluation rapide. Trois articles répondaient à la question d’évaluation de l’efficacité de la dose de rappel et un article sur sa sécurité.
Les principales caractéristiques des études sont rapportées dans les tableaux ci-dessous
Tableau X. Articles évaluant l’efficacité de la dose de rappel du vaccin contre la COVID-19
Type d’appariement Auteur Design N Base de Période de Suivi et critères de (Pays) étude (interventio données recrutement jugement n/control) utilisées (en fonction de la deuxième dose) BARDA¹⁴ Rétrospe Intervention Clalit 30 juillet 2020 60 jours de suivi Âge
– 23 (Israël) ctif (cas-
 : 728321 Health Taux Sexe d’hospitalisation témoins
Services septembre Communauté appariés Control : (CHS)* 2021 (avec pour cas grave de Antécédents de
) 728321 minimum 5 COVID-19 vaccination mois après Taux de COVID-19 antigrippal dans les 5 2ème dose) sévère (selon les dernières années critères de l’US Grossesse National Institutes Facteurs de risque de of Health) développer une Décès lié à COVID- forme grave (selon le 19 CDC)¹⁵ (Chacun de ces critères de jugement inclut le critère qui le précède) SACIUK¹⁶ Rétrospe Intervention Maccabi Pour les 70 jours de suivi Âge Taux d’incidence (Israël) ctif (cas-
 : HealthC contrôles : Sexe témoins 81 244 are Janvier- déterminé par un Statut socio- appariés Control : Services Février 2021 test RT-PCR positif économique
) 141 347
** Pour le groupe Calcul du taux Communauté d’efficacité du intervention : juillet – mi vaccin 1 – (taux d’incidence sujets 3 octobre 2021 doses/taux d’incidence sujets 2 doses)
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30 juillet – 31 BAR-ON¹⁷ Rétrospe Intervention Base de Minimum 12 jours Âge (60-69, 70-79, (Israël) ctif (cas-
 : 10,6 données de suivi
-80 ans) août (avec Taux d’incidence témoins millions du Sexe appariés personnes- ministèr minimum 5 (confirmé par une Semaine de
) jour e de la RT-PCR positive) vaccination de la mois après Control : Santé Taux de COVID-19 deuxième dose d’Israël 5,2 millions 2ème dose pour sévère Groupe de démographique le groupe personnes-
jour contrôle)
* Le CHS est le plus grand fournisseur et payeur de services de santé intégrés en Israël, compte plus de 4,7 millions de membres actifs. Le CHS a une base de données qui combine les dossiers médicaux hospitaliers et communautaires, de laboratoire et des informations d’imagerie, des dossiers pharmaceutiques, les coûts des soins de santé et des statistiques du ministère de l’Intérieur ainsi que des données sur l’état civil de tous leurs affiliés. Le taux de rotation des affiliés au sein de Clalit est inférieur à 1% par an, ce qui facilite l’étude des tendances démographiques au fil du temps.
** Deuxième plus grand fournisseur et payeur de services de santé intégrés en Israël, compte 2,4 millions de membres actifs. Le MHCS possède également une base de données médicales qui permet la réalisation des études des données de vie réelle.
Tableau X. Articles évaluant la sécurité de la dose de rappel du vaccin contre la COVID-19
Auteur (Pays) Design de Base de N Période de Temps de l’étude suivi d’EI données recrutement (en fonction de la deuxième dose) V-safe* 22 191 12 août 2021 – HAUSE¹⁸ Essai 7 jours (Etats-Unis) comparatif 19 septembre non 2021 randomisé prospectif EI : événements indésirables
* Les chercheurs ont mis à disposition une application (appelée V-safe) qui permet aux individus ayant été vaccinés avec Comirnaty, Spikevax ou le vaccin Janssen de déclarer des évènements indésirables sur la base du volontariat.
6. Analyse critique des articles retenus
BARDA19
Méthodologie
Il s’agit d’une étude observationnelle de type cas-témoins de grande ampleur conduite en Israël dans le contexte du lancement de la campagne de rappel en juillet dernier sur la base des données Clalit Health service (première de quatre bases de données du système de santé israélien représentant 53 % de la population), du 30 juillet au 23 septembre 2021. Pour mémoire la campagne de rappel Israélienne a débuté chez les personnes âgées de
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plus de 60 ans et s’est rapidement étendue aux plus de 50 ans puis ans plus de 40 ans, aux plus de 30 ans et, enfin aux plus de 12 ans.
L’étude a permis d’évaluer, au cours d’une période de suivi de 60 jours, l’efficacité d’une troisième dose du vaccin Comirnaty, contre les formes sévères de Covid 19 en conditions réelles d’utilisation. Pour ce faire, les individus ayant reçu une dose de rappel au moins 5 mois après la seconde dose ont été appariés à des individus témoins, n’ayant pas reçu de dose de rappel. Après l’appariement, chacun des deux groupes a inclus 728 321 personnes avec un âge médian de 52 ans. Le critère de jugement principal de l’étude était l’hospitalisation, la survenue d’un décès ou d’une forme grave de Covid-19 (selon les critères de l’US National Institutes of Health). Une analyse en sous-groupe a également permis d’évaluer l’efficacité en vie réelle d’une dose de rappel par tranche d’âge (16-39 ans, 40-69 ans et 70 ans et plus). Des analyses de Kaplan Meyer ont été utilisées pour construire les courbes d’incidence cumulée des cas (selon la définition des critères de jugement).
Principales limites :
L’étude présente des limites soulignées par les auteurs. Ainsi, la fréquence des tests n’a pas été identique dans les deux groupes, ce qui introduit un biais dans l’analyse de l’efficacité évaluée sur la survenue de formes symptomatiques de la maladie. Toutefois, des ajustements ont été réalisés afin de réduire au maximum le risque de facteurs de confusion. En outre, cette étude se concentre sur la survenue de forme sévère de la maladie, ce qui diminue le risque de biais liés à des différences entre les individus deux groupes.
L’analyse réalisée par les auteurs pour évaluer le risque par tranches d’âges est limitée du fait de leur proposition d’amalgamer dans un seul groupe les individus de 40 à 69 ans alors que l’effectif de l’étude aurait permis de proposer des analyses plus fines pour les 40 à 49 ans, 50 à 59 ans et 60 à 69 ans et de rapporter ainsi les risques pour chacune de ces catégories.
Une autre limite de l’étude est liée à la rareté des cas survenus chez les personnes les plus jeunes (moins de 40 ans) qui ne permet pas de conclure formellement dans cette population.
Principaux résultats
La différence de risque de survenue d’hospitalisation entre les deux groupes était significative, en faveur du groupe ayant reçu la dose de rappel, dans les sous-groupes des plus de 70 ans et des 40-69 ans, respectivement évaluée à 533 pour 100 000 avec un IC 95% [390,1 – 675,3 pour 100 000] et à 96,7 pour 100 000 avec un IC 95% [60,1 – 148,7 pour 100 000]. En revanche la différence de risque n’était pas significative dans les groupes de moins de 40 ans (vraisemblablement du fait de la rareté de survenue des cas).
La différence était également significative pour les plus de 70 ans et les 40-69 ans pour la survenue d’une forme sévère de la maladie, respectivement évaluée à 411,7 pour 100 000 avec un IC 95% [285,9 – 548,7 pour 100 000] et 54,4 pour 100 000 avec un IC 95% [28,0 – 87,6 pour 100 000].
La différence était enfin significative pour la survenue de forme symptomatiques, toujours en faveur du groupe ayant reçu une dose de rappel.
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En outre, les courbes d’incidence quotidiennes ont permis de montrer que l’incidence de survenue de forme grave ou d’hospitalisation mais aussi des infections (cf. graphique ci-dessous) a chuté dans toutes les classes d’âge à partir de 7 jours après l’administration de la dose de rappel.

Figure 1. Incidence des infections par SARS-CoV-2 par tranche d’âge (en moyenne glissante sur 7 jours) et dates d’initiation de la dose de rappel pour chaque tranche d’âge
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Figure 1 : Incidence cumulée des admissions à l’hôpital dues à la Covid 19 (A), de survenue de formes sévères (B), et de survenue de décès (C) chez les individus ayant reçu deux doses (courbe rouge) versus ceux ayant bénéficié d’un rappel par Comirnaty (courbe bleue)




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Cette étude apporte donc des arguments solides en faveur d’un élargissement de la campagne de rappel aux personnes âgées de 40 ans et plus.
SACIUK20 Méthodologie Il s’agit d’une étude cas-témoins, rétrospective, conduite sur la base de données Maccabi HealthCare Services, deuxième de quatre bases de données du système de santé israélien du fait de sa représentativité. Les cas (n= 81 244) ont reçu une dose de rappel du vaccin Comirnaty entre juillet et mi-octobre 2021. Les témoins (n= 141 347) seulement deux doses entre janvier et février 2021. Les cas et les témoins ont été appariés par : l’âge, le sexe, le statut socio-économique et l’appartenance à une communauté. Les individus ont été suivis pendant 70 jours afin de recueillir la survenue d’infection déterminé par un test RT-PCR positif et calculer le taux d’incidence et le taux d’efficacité du vaccin [1 – (taux d’incidence sujets 3 doses/taux d’incidence sujets 2 doses)].
Principales limites :
Les tests RT-PCR n’ont pas été réalisés de façon systématique mais sur la base du volontariat. Les auteurs ne précisent les raisons pour lesquels les individus demandaient à se faire tester (présence de symptômes, déclaration en tant que personnes-contact, test de confort pour voyage ou autre).
Principaux résultats
Le taux brut d’efficacité vaccinale après la dose de rappel était de 92,9% avec un IC 95% [92,6-93,2%] et le taux brut d’efficacité vaccinale ajusté était de 89,1% avec un IC 95% [87,5-90,5%]. Stratifié sur l’âge, le taux brut d’efficacité vaccinale de la dose de rappel était 1,9% plus élevé chez les individus de moins de 60 ans en comparaison aux individus de 60 ans et plus.
Les résultats de cette étude montrent que la dose de rappel confère un niveau élevé de protection contre la survenue d’infection par le SARS-Cov2.
BAR-ON21
Méthodologie Il s’agit d’une étude cas-témoins, rétrospective, menée en Israël. Les données pour la période du 30 juillet au 31 août 2021 ont été extraites de la base de données du ministère israélien de la Santé concernant 1 137 804 personnes âgées de 60 ans ou plus et ayant été complètement vaccinées (c’est-à-dire ayant reçu deux doses de Comirnaty) au moins 5 mois plus tôt. Dans l’analyse primaire, les auteurs ont comparé le taux de Covid-19 confirmé par PCR et le taux de maladie grave entre ceux qui avaient reçu une dose de rappel au moins 12 jours plus tôt (groupe de rappel) et ceux qui n’avaient pas reçu de dose de rappel (groupe témoin). L’appartenance à ces groupes était dynamique, puisque les participants qui étaient initialement inclus dans le groupe « témoin » l’ont quitté après réception de la dose de rappel et ont ainsi été inclus dans le groupe « de rappel » 12 jours après avoir le vaccin, à condition qu’ils n’aient pas confirmé l’infection pendant la période intermédiaire.
Principales limites :
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Tous les individus inclus étaient âgés de plus de 60 ans. Les personnes vaccinées avec une dose de rappel pouvaient avoir un comportement différent, avoir pris plus de précautions (respect de gestes barrières) en attendant d’être protégés par le développement d’anticorps.
Principaux résultats
La dose de rappel du vaccin Comirnaty a réduit les taux d’infection de SARS-Cov2 confirmée par RT-PCR et de maladie grave de Covid-19 dans une large population israélienne de participants âgés de 60 ans ou plus. Les personnes du groupe témoin avaient 11,3 fois plus de risque que ceux du groupe « rappel » d’être infectés par SARS-COv-2 (RR 11,3 IC95% [10,4–12,3]). Le taux de maladie grave était presque 20 fois plus important dans le groupe témoin comparé au groupe « rappel » (RR 19,5 [12,9–29,5].
Cette étude montre une réduction des taux d’infections et de survenue de formes sévères chez les individus de plus de 60 ans ayant reçu une dose de rappel comparés aux individus n’ayant pas bénéficié de dose de rappel.

HAUSE22
Méthodologie
Il s’agit d’un essai américain comparatif non randomisé prospectif recueillant des données de sécurité (déclaration des évènements indésirables légers, modérés ou sévères) par le biais d’une application mobile, appelée V-safe, après vaccination avec Comirnaty, Spikevax ou Janssen. Les individus ayant été vaccinés pouvaient déclarer les événements indésirables au niveau local ou systémiques survenus durant les sept premiers jours après chaque dose. Les doses de rappel utilisés étaient également celles de Comirnaty, Spikevax ou Janssen.
Principales limites
L’étude présente quatre principales limites soulignées par les auteurs. L’auto-déclaration était réalisée sur la base du volontariat et de ce fait, les participants ne sont pas représentatifs de la population vaccinée aux Etats-Unis. Durant une période de l’étude, l’indication d’une dose de rappel n’était recommandée que pour les personnes immunodéprimées, mais les données concernant l’immunocompétence ou l’immunosuppression n’étaient pas recueillis par V-safe, ce qui est une limite majeure de l’étude. Pour cela des analyses spécifiques à la population en bonne santé n’ont pas pu être réalisées. La causalité des effets indésirables déclarés ne peut pas être établie avec l’application V-safe. Enfin, les données concernant la dose de rappel avec Janssen étaient très limitées. De plus, les auteurs ne précisent pas d’informations sur la dose de Moderna, ils ne décrivent pas s’il s’agissait d’une dose complète (100µg) ou d’une demi-dose (50µg) comme validé par l’EMA.
Principaux résultats
Parmi les 22 191 sujets ayant fourni leurs informations dans l’application proposée, 306 individus de 18 à 55 ans ont déclaré des évènements indésirables après la dose de rappel (avec Pfizer, Moderna ou Janssen).
De manière générale (tous types de dose confondus), après la dose de rappel, les réactions au niveau local (i.e. douleur, rougeur, suppuration) étaient légèrement plus fréquentes qu’après la deuxième dose des vaccins Comirnaty ou Spikevax ou la dose du vaccin Janssen (respectivement 5 323; 84,7% and 5 249; 83,5%; p = 0.03).
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Les réactions systémiques (i.e. douleur abdominale, myalgie, diarrhée, fatigue, fièvre, maux de tête, nausées, réaction cutanée, vomissements, etc.) étaient moins fréquentes après la dose de rappel qu’après la deuxième dose (4 963; 79,0% et 5 105; 81,3%; p < 0.001).

Le tableau X présente les résultats détaillés de l’étude de Hause et al. selon le type de vaccin du schéma initial et la dose de rappel reçue.
Tableau X. Principaux résultats de sécurité après dose de rappel rapportés par HAUSE et al. en fonction du vaccin utilisé pour la primo-vaccination
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Les déclarations volontaires sur l’application V-safe n’ont trouvé aucune tendance inattendue d’effets indésirables après une dose de rappel de vaccin contre la COVID-19.
7. Conclusions
Considérant :
- Les données épidémiologiques préoccupantes en France : en semaine 44 de l’année 2021²³, la circulation du SARS-CoV-2 s’est accélérée sur le territoire métropolitain, avec une forte progression du R-effectif (1,33 versus 1,16 en semaine 43) et du taux d’incidence corrigé pour l’effet du ^1er novembre férié. En hausse dans toutes les régions, le taux d’incidence corrigé dépassait 100 cas pour 100 000 habitants dans 21 départements.
- Les données issues des études récentes, en particulier :
• Les données de vraie vie israéliennes issues d’une étude nord-américaine²⁴ démontrant que la dose de rappel confère d’excellents niveaux de protection contre l’infection par SARS-Cov2, y compris chez les patients âgés de moins de 60 ;
• Celles issues d’une étude observationnelle israélienne de grande envergure et publiées dans le Lancet²⁵ apportant de solides arguments en faveur d’une dose de rappel chez les plus de 40 ans (diminution du risque de survenue d’infection, de forme sévère, d’hospitalisation et de décès chez les patients de 40 ans et plus ayant bénéficié d’une dose de rappel, comparativement aux personnes n’ayant pas bénéficié d’un rappel et diminution de l’incidence importante de la survenue de forme grave, d’hospitalisation et de décès, pour toutes les classes d’âge à partir de 7 jours après l’administration de la dose de rappel) ;

• Les données issues d’une étude nord-américaine²⁶ confirmant la bonne tolérance d’une dose de rappel en vie réelle avec le vaccin Comirnaty et Spikevax chez les plus jeunes ;
- Les données issues des essais cliniques ayant permis à l’EMA d’autoriser l’extension de l’AMM à la dose de rappel en dose complète pour Comirnaty et en demi-dose pour Spikevax
- Les données de tolérance en vie réelle concernant l’administration d’une dose de rappel en Israël présentées lors du « Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting » le 14 octobre 2021 (Ministère de la santé israélien)27
- Les décisions récentes d’élargissement de la population éligible à une dose de rappel aux personnes âgées de plus de 40 ans, prises dans plusieurs pays (Royaume Uni, Malte)
- La HAS étend ses précédentes recommandations relatives à la population éligible à une dose de rappel28 à l’ensemble des personnes âgées de 40 ans et plus, dès lors que 6 mois se sont écoulés après la deuxième dose.
²³ Santé publique France. COVID-19. Point épidémiologique du 11 novembre 2021. Saint-Maurice: SPF; 2021. https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-et-infections-respiratoires/infection-a-coronavirus/documents/bulletin- national/covid-19-point-epidemiologique-du-11-novembre-2021
²⁴ Saciuk Y, Kertes J, Shamir Stein N, Ekka Zohar A. Effectiveness of a third dose of BNT162b2 mRNA vaccine. J Infect Dis 2021. http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiab556
²⁵ Barda N, Dagan N, Cohen C, Hernán MA, Lipsitch M, Kohane IS, et al. Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. Lancet 2021. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(21)02249-2
²⁶ Hause AM, Baggs J, Gee J, Marquez P, Myers TR, Shimabukuro TT, et al. Safety monitoring of an additional dose of COVID-19 Vaccine – United States, august 12-september 19, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(39):1379-84. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7039e4
²⁷ Ministry of Health. Booster protection across ages – data from Israel. Jerusalem: MoH; 2021.
https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee- october-14-15-2021-meeting-announcement#event-information
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La HAS souligne que les contre-indications connues et validés pour une vaccination contre la COVID-19 doivent être également respectées pour la dose de rappel.

La rareté des cas de forme grave de la maladie ou de décès chez les primo-vaccinés les plus jeunes (
Afin de statuer sur la pertinence d’une dose de rappel dans cette population, la HAS souhaiterait pouvoir s’appuyer sur les résultats d’un modèle populationnel, conduit avec l’appui de l’institut Pasteur, afin de prévoir l’influence d’une dose de rappel sur la survenue de cas graves ou décès dans l’ensemble de la population française. Ce modèle se basera notamment sur des hypothèses relatives à l’impact sur la transmission et sur la cinétique de décroissance de l’immunité dans les différents groupes d’âge. Cet avis sera donc revu en conséquence dans les prochaines semaines.

Pour rappel, la HAS recommande de respecter un délai minimal de 6 mois entre la primovaccination complète et l’administration d’une dose de rappel et réitère ses précédentes recommandations relatives au choix des vaccins à utiliser pour l’administration de la dose de rappel. Ainsi, un vaccin à ARNm doit être utilisé pour le rappel quels que soient les vaccins administrés en primovaccination²⁹. à pleine dose pour Comirnaty (Pfizer /BioNTech) et demi-dose pour Spikevax (MODERNA), qui ne sera administré qu’aux sujets âgés de plus de 30 ans.
En outre, la HAS précise que la dose supplémentaire de vaccin à ARNm précédemment recommandée suite à l’administration d’une dose du vaccin Janssen³⁰, n’est pas à considérer comme une dose de rappel mais comme une dose additionnelle visant à compléter le schéma vaccinal initial. Ainsi, lorsque le vaccin Spikevax (MODERNA) est utilisé pour cette dose supplémentaire, il doit être administré en dose pleine.
Enfin, la HAS tient à souligner que, dans un contexte d’augmentation de la circulation du SARS-CoV-2, notamment chez les plus âgés, il est primordial de poursuivre les efforts de vaccination des personnes non encore vaccinées ainsi que l’administration du rappel aux groupes éligibles. Il reste également nécessaire d’associer la vaccination au maintien de l’adhésion aux gestes barrières à un haut niveau, compte tenu de l’intérêt de ces mesures pour contenir l’épidémie de COVID-19 (et les infections aux autres virus hivernaux) afin de préserver le système de soins.
Le présent avis sera publié au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 18 novembre 2021.
Pour le collège : La présidente, P^r Dominique LE GULUDEC Signé

ANNEXE 1
Stratégie de recherche bibliographique
de la santé, du secteur médico-social (y compris à l’ensemble des professionnels du transport sanitaire) ainsi que chez les personnes de l’entourage des immunodéprimés (stratégie de cocooning) uniquement chez les adultes âgés de plus de 18 ans.
²⁹ Haute Autorité de Santé. Stratégie de vaccination contre la Covid-19. Place du vaccin à ARNm SPIKEVAX. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3297315/fr/strategie-de-vaccination-contre-la-covid-19-place-du-vaccin-a-arnm-spikevax
³⁰ Haute Autorité de Santé. Avis n° 2021.0061/AC/SEESP du 23 août 2021 du collège de la HAS relatif à la définition des populations à cibler par la campagne de rappel vaccinal chez les personnes ayant eu une primovaccination complète contre la Covid-19. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3283044/fr/avis-n-2021-0061/ac/seesp-du-23-aout-2021-du-college-de-la-has-relatif-a-la- definition-des-populations-a-cibler-par-la-campagne-de-rappel-vaccinal-chez-les-personnes-ayant-eu-une-primovaccination-complete- contre-la-covid-19 : « Ainsi, en cohérence avec son avis du 8 juillet 2021 susvisé, la HAS recommande qu’une deuxième dose avec un vaccin à ARNm (Comirnaty ou Spikevax) soit proposée aux personnes primovaccinées avec le vaccin Covid-19 Janssen à partir de 4 semaines après la première injection ».
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Bases de données interrogées : Covid-19 research, Embase et Medline
ti(SARS-COv-2) OR ti(SARSCov2) OR ti(Covid-19) OR ti(Covid19) OR ti(2019-nCov) OR ti(Covid) OR EMB.EXACT(« coronavirus disease 2019 ») OR EMB.EXACT(« Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 ») OR MESH.EXACT(« SARS-CoV-2 ») OR MESH.EXACT(« COVID-19 »)
AND ti,ab,if(mRNA) OR ti,if(RNA) OR ti,if(Spikevax) OR ti,if(Cominarty) OR ti,if(Pfizer) OR Ti,if(Moderna) OR ti,if(« mRNA-1273 ») OR ti,if(« RNA-1273 ») OR ti,if(« Pfizer/BioNTech ») OR ti,if(« BNT162b2 ») OR EMB.EXACT(« RNA vaccine »)
AND ti,if(boost*) OR ti,if(third dose) OR ti,if(third shot) OR ti,if(additional)
AND ((EMB.EXACT(« clinical effectiveness ») OR TI,if,ab(effectiveness) OR ti,if,ab(efficacy) OR MESH.EXACT(« Treatment Outcome ») OR ti(efficiency)) OR (MJMESH.EXACT(« Drug Tolerance ») OR MJMESH.EXACT(« Immune Tolerance ») OR MJEMB.EXACT(« drug tolerability ») OR MJEMB.EXACT(« drug tolerance ») OR EMB.EXACT(« drug tolerability ») OR ti,if(allergic PRE/0 reaction*) OR ti,if(anaphylaxis) OR ti(safety) OR ti(tolerance) OR ti(tolerability) OR ti,if(adverse PRE/0 effect*) OR ti,if(adverse PRE/0 reaction*) OR ti,if(adverse PRE/0 event*) OR ti,if(side PR/0 effect*) OR MJEMB.EXACT(« RNA vaccine -- side effect ») OR MJEMB.EXACT(« RNA vaccine -- adverse drug reaction ») OR MJEMB.EXACT(« RNA vaccine -- unexpected outcome of drug treatment ») OR MJEMB.EXACT(« SARS-CoV-2 vaccine -- side effect ») OR MJEMB.EXACT(« SARS-CoV-2 vaccine -- unexpected outcome of drug treatment ») OR MJEMB.EXACT(« SARS-CoV-2 vaccine -- adverse drug reaction ») OR MJEMB.EXACT.EXPLODE(« adverse event ») OR MJEMB.EXACT.EXPLODE(« adverse drug reaction ») OR MJMESH.EXACT(« COVID-19 Vaccines -- adverse effects ») OR MESH.EXACT(« Adverse Drug Reaction Reporting Systems ») OR MJMESH.EXACT.EXPLODE(« Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions ») OR ti,if(Myocarditis) OR ti,if(Pericarditis) OR ti,if(Lymphadenopathy) OR ti,if(Hypersensitivity)))

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1. DA COMPARE FOOTNOTE PAGES
³ Haute Autorité de Santé. Stratégie de vaccination contre la Covid-19. Place d’un rappel par le vaccin à ARNm COMIRNATY®. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3290614/fr/strategie-de-vaccination-contre-la-covid-19-place-d-un-rappel-par-le- vaccin-a-arnm-comirnaty
⁴ Haute Autorité de Santé. Stratégie de vaccination contre la Covid-19. Place du vaccin à ARNm SPIKEVAX. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3297315/fr/strategie-de-vaccination-contre-la-covid-19-place-du-vaccin-a-arnm-spikevax
⁵ A l’heure actuelle, 48 % des patients hospitalisés pour Covid-19 sont âgés de 50 à 70 ans et 8 2% de plus de 50 ans
⁶ Santé publique France. COVID-19. Point épidémiologique du 11 novembre 2021. Saint-Maurice: SPF; 2021. https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-et-infections-respiratoires/infection-a-coronavirus/documents/bulletin- national/covid-19-point-epidemiologique-du-11-novembre-2021
¹¹ Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, Katz R, Herzel E, Kuint J, et al. Viral loads of Delta-variant SARS-CoV-2 breakthrough infections after vaccination and booster with BNT162b2. Nat Med 2021. http://dx.doi.org/10.1038/s41591-021-01575-4
¹² Haute Autorité de Santé. Stratégie de vaccination contre le Sars-Cov-2. Actualisation des facteurs de risque de formes graves de la Covid- 19 et des recommandations sur la stratégie de priorisation des populations à vacciner. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021. https://www.has-
¹⁴ Barda N, Dagan N, Cohen C, Hernán MA, Lipsitch M, Kohane IS, et al. Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. Lancet 2021. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(21)02249-2
¹⁵ Dagan N, Barda N, Kepten E, Miron O, Perchik S, Katz MA, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting. N Engl J Med 2021;384(15):1412-23. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2101765
¹⁶ Saciuk Y, Kertes J, Shamir Stein N, Ekka Zohar A. Effectiveness of a third dose of BNT162b2 mRNA vaccine. J Infect Dis 2021. http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiab556
¹⁷ Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Freedman L, Kalkstein N, et al. Protection of BNT162b2 Vaccine booster against Covid-19 in Israel. N Engl J Med 2021;385(15):1393-400. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2114255
¹⁸ Hause AM, Baggs J, Gee J, Marquez P, Myers TR, Shimabukuro TT, et al. Safety monitoring of an additional dose of COVID-19 Vaccine – United States, august 12-september 19, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(39):1379-84. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7039e4
¹⁹ Barda N, Dagan N, Cohen C, Hernán MA, Lipsitch M, Kohane IS, et al. Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. Lancet 2021. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(21)02249-2
²⁰ Saciuk Y, Kertes J, Shamir Stein N, Ekka Zohar A. Effectiveness of a third dose of BNT162b2 mRNA vaccine. J Infect Dis 2021. http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiab556
²¹ Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Freedman L, Kalkstein N, et al. Protection of BNT162b2 Vaccine booster against Covid-19 in Israel. N Engl J Med 2021;385(15):1393-400. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2114255
²² Hause AM, Baggs J, Gee J, Marquez P, Myers TR, Shimabukuro TT, et al. Safety monitoring of an additional dose of COVID-19 Vaccine – United States, august 12-september 19, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(39):1379-84. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7039e4
²⁸ Dans son avis du 23 août 2021, la HAS a recommandé l’administration d’une dose de rappel pour les personnes de 65 ans et plus, ainsi que pour toutes les personnes présentant des comorbidités augmentant le risque de formes graves et de décès. Dans le cadre de l’obtention de l’extension d’indication du vaccin Comirnaty, la HAS a recommandé d’étendre l’administration d’un rappel aux professionnels du secteur