Avis n° 2022.0041/AC/SEAP du 7 juillet 2022 du collège de la Haute Autorité de santé relatif à l’inscription sur la liste des actes et prestations mentionnée à l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale de l’acte de de détermination du statut de déficience de la voie de recombinaison homologue (HRD)
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 7 juillet 2022,
Vu le code de la sécurité sociale, et notamment son article L. 162-1-7 ;
Vu la liste des actes et prestations pour la partie relative aux actes de biologie médicale, telle qu’elle a été définie par la décision de l’Union nationale des caisses d’assurance maladie du 4 mai 2006, modifiée ;
Vu l’avis de la Commission de la transparence du 21 avril 2021 portant sur la spécialité pharmaceutique LYNPARZA (olaparib) ;
Vu l’avis de la Commission de la transparence du 13 juin 2018 portant sur la spécialité pharmaceutique ZEJULA (niraparib) ;
ADOPTE L’AVIS SUIVANT :
Principe de l’acte
Lorsque des cassures double brins de l’ADN surviennent dans une cellule, plusieurs mécanismes de réparation sont mis en œuvre, dont le plus fidèle est la réparation par recombinaison homologue (HRR). Ce mécanisme de réparation implique plusieurs protéines notamment celles codées par les gènes BRCA1, BRCA2, RAD51, RAD51C, RAD51D et PALB2. Lors de cancers, la réparation par recombinaison homologue peut être rendue inopérante : il s’agit alors de déficience de la voie de recombinaison homologue (HRD). Les causes les plus connues et fréquentes d’HRD sont la présence de mutations (somatiques ou germinales) sur les gènes BRCA1 et BRCA2. Mais il existe d’autres altérations susceptibles de conduire à une HRD (mutations d’autres gènes connus ou non, hyper- méthylation de promoteurs, altérations épigénétiques…) qui ne sont aujourd’hui pas toutes connues. Afin d’identifier une HRD avec efficacité, une première option serait de disposer de tests appréciant le caractère fonctionnel de l’HRR. Cependant à ce jour, les tests fonctionnels sont encore du domaine de la recherche. Une autre option, plus indirecte, est de détecter, en complément des recherches d’altérations connues, les conséquences observables d’une HRD sur l’ADN tumoral (on parle alors de « cicatrice génomique »), avec notamment les pertes d’hétérozygotie (LoH), les déséquilibres allélique télomérique (TAI) ou les transitions d’états sur grande échelle (LST). Il existe aujourd’hui plusieurs tests commerciaux et de multiples tests maisons qui combinent de manières différentes ces multiples approches, parfois agrégés au sein de scores (score LOH, score d’instabilité génomique (GIS, GIScar) par exemple).
Utilité clinique de l’acte : caractère prédictif de l’efficacité d’inhibiteurs de PARP
La présence d’HRD est un puissant inducteur d’oncogénèse susceptible de transformer une cellule saine en cellule tumorale. Lorsque la réparation par recombinaison homologue est défaillante, d’autres mécanismes de réparation, moins fidèles, prennent le relais permettant à la cellule tumorale de survivre. L’un de ces mécanismes de réparation implique la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP). Inhiber cette polymérase dans une cellule tumorale qui présente déjà une défaillance de recombinaison homologue (induite par une mutation des
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gènes BRCA1 et 2 ou par une autre cause) peut conduire à la mort de la cellule tumorale. La déficience de recombinaison homologue pourrait donc être prédictive de l’efficacité d’un traitement par PARP. Le statut mutationnel BRCA 1 et 2 était d’ores et déjà reconnu comme prédictif de la réponse de l’olaparib (inhibiteur de PARP) dans le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif et qui sont en réponse, complète ou partielle, à une première ligne de chimiothérapie à base de platine.
Dans son avis du 21 avril 2021, la Commission de la transparence a rendu un avis favorable au remboursement de la spécialité LYNPARZA (olaparib) dans l’indication : « en association au bévacizumab pour le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif et qui sont en réponse partielle ou complète à une première ligne de traitement associant une chimiothérapie à base de platine au bévacizumab et dont le cancer est associé à un statut positif de la déficience en recombinaison homologue (HRD), défini par une mutation des gènes BRCA1 et 2 et/ou une instabilité génomique. » Cette introduction de la déficience en recombinaison homologue dans une indication thérapeutique de l’olaparib, validant de facto l’utilité clinique de la détermination du statut de HRD, permet d’étendre l’utilisation de l’olaparib aux patientes ne présentant pas de mutation des gènes BRCA1 et 2 mais présentant une HRD induite par une autre cause (instabilité génomique).
Cette évaluation est basée sur l’analyse des données de l’essai contrôlé randomisé PAOLA-1. En effet, une analyse en sous-groupe, planifiée a priori mais de nature exploratoire, a été réalisée selon le statut HRD. Cette analyse a mis en évidence une interaction statistiquement significative entre l’effet du traitement et le statut HRD (p[IC95% : 36,0-NE] dans le groupe olaparib + bévacizumab, et de 17,7 mois [IC95% : 15,8-19,9] dans le groupe placebo + bévacizumab, HRstratifié= 0,33 [IC95% : 0,25-0,45]. Chez les patientes HRD- (n=277), la médiane de survie sans progression a été de 16,6 mois dans le groupe olaparib + bévacizumab, et de 16,2 mois dans le groupe placebo + bévacizumab, HRstratifié=1,00 [IC95% : 0,75-1,35]. Cette analyse n’ayant pas été intégrée dans les méthodes de prise en compte de l’inflation du risque α global, la significativité statistique de ce résultat n’est pas formellement démontrée. Elle a toutefois été retenue par l’European Medicine Agency (EMA) qui a limité l’indication de l’olaparib aux patients HRD+.
Le recours à la détermination du statut de déficience de la voie de recombinaison homologue (HRD) avait également été étudié antérieurement pour un autre inhibiteur de PARP : le niraparib, dans le cadre de l’essai contrôlé randomisé NOVA. Toutefois, compte tenu des résultats de l’étude, la stratification sur la base du statut HRD n’a pas été retenue par la Commission de la transparence dans son avis du 13 juin 2018 portant sur la spécialité ZEJULA (niraparib).
L’utilité clinique du test de détermination du statut de déficience de la voie de recombinaison homologue (HRD) a également été considérée comme démontrée par l'European Society for Medical Oncology (ESMO) dans ses recommandations de 2020 pour le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial avancé de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif et qui sont en réponse partielle ou complète à une première ligne de traitement.
En conséquence, compte tenu des éléments susmentionnés et notamment de la démonstration de l’utilité clinique du test, la Haute Autorité de santé est favorable à l’inscription de l’acte de détermination du statut de déficience de recombinaison homologue sur la liste des actes et prestations, mentionnée à l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale (service attendu suffisant et amélioration du service attendu de niveau III) dans l’indication suivante : Patientes présentant un cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif séreux et pour lesquelles la détermination du statut de déficience de recombinaison homologue (HRD) permet l’orientation vers un traitement par inhibiteur de PARP dans une indication validée par la HAS (avis favorable de la commission de la transparence) si ce traitement dispose de la mention explicite du biomarqueur « déficience de la voie de recombinaison homologue (HRD) » dans son autorisation de mise sur le marché.
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La HAS précise que si les données ayant permis l’évaluation du médicament ont été obtenues avec le test « MyChoice CDx », d’autres tests commerciaux/académiques sont en cours/fin de validation clinique, notamment dans le cadre de deux initiatives : (i) l’initiative Allemande du NOGGO visant à comparer des tests HRD au test « MyChoice CDx », (ii) l’initiative ENGOT visant à déterminer si des tests HRD sont prédictifs de la réponse au traitement PARPi sur la base d’échantillons de l’étude PAOLA-1.
Conditions de réalisation
La prescription du test de détermination du statut de déficience de la voie de recombinaison est réalisée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
La littérature a rapporté un taux d’échec de test de 15%, principalement dû à un contenu tumoral insuffisant dans plus de 90% des cas. Afin de limiter ce taux d’échec, il convient de réaliser le test uniquement sur des prélèvements tumoraux préalablement qualifiés et dont la cellularité tumorale a été considérée comme satisfaisante au regards des exigences définies par le fabricant/développeur du test.
Lorsque ces tests intègrent une analyse des gènes BRCA-1 et BRCA-2, cette analyse doit être réalisée conformément aux recommandations nationales en vigueur (portant notamment sur différents paramètres comme l’étendue de la couverture de la séquence, la profondeur du séquençage etc.).
Estimation de la population cible
Suivant l’estimation formulée dans l’avis de la Commission de la transparence du 21 avril 2021susmentionné, la taille de la population cible de la détermination du statut HRD est estimée 2 410 patients par an.
Le présent avis sera publié au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 7 juillet 2022.
Pour le collège : La présidente de la Haute Autorité de santé, P^r Dominique LE GULUDEC
Signé
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