Décision n° 2021.0313/DC/SEM du 9 décembre 2021 du collège de la Haute Autorité de santé portant refus de la demande d’autorisation d’accès précoce de la spécialité LAGEVRIO
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 9 décembre 2021,
Vu le code de la sécurité sociale, notamment les articles L. 161-37 et R. 161-78-1 et suivants ;
Vu le code de la santé publique, notamment les articles L. 5121-12 et R. 5121-68 et suivants ;
Vu le règlement intérieur du collège ;
Vu le règlement intérieur de la commission de la transparence ;
Vu la demande d’autorisation d’accès précoce présentée par le laboratoire MSD France pour la spécialité LAGEVRIO, reçue le 10 novembre 2021 ;
Vu la demande d’autorisation de mise sur le marché déposée par le demandeur ;
Vu la notification de la HAS indiquant les éléments manquants adressée le 18 novembre 2021 au demandeur ;
Vu les éléments reçus le 18 novembre 2021 ;
Vu l’accusé d’enregistrement de demande complète notifié le 19 novembre 2021 au demandeur ;
Vu les demandes d’informations complémentaires adressées par la HAS au demandeur ;
Vu les informations complémentaires reçues ;
Vu l’avis de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) du 3 décembre 2021, figurant à l’annexe I ;
Vu l’avis de la commission de la transparence du 6 décembre 2021, figurant à l’annexe II ;
DÉCIDE :
Article 1er La demande d’autorisation d’accès précoce susvisée concerne le médicament LAGEVRIO, dans l’indication « traitement des formes légères à modérées de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes ayant un test de diagnostic positif au SARS-CoV-2 et qui présentent au moins un facteur de risque de développer une forme sévère de la maladie ».
Le laboratoire MSD France a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication.
L’ANSM a conclu que l’efficacité et la sécurité de ce médicament étaient fortement présumées dans l’indication suivante « traitement de la COVID-19 en cas d’impossibilité de recours aux anticorps monoclonaux chez les adultes ne nécessitant pas d’oxygénothérapie, et étant à risque élevé d’évolution vers une forme grave de la maladie à savoir les populations suivantes telles que définies par l’ANRS-Maladies Infectieuses Emergentes* :
- Les patients de 80 ans et plus ;
- Les patients ayant un déficit de l’immunité lié à une pathologie ou à des traitements :
o Chimiothérapie en cours,
o Transplantation d’organe solide,
o Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques,
o Lupus systémique ou vasculaire avec traitement immunosuppresseur,
o Traitement par corticoïde > 10 mg/jour d’équivalent prednisone pendant plus de 2 semaines,
o Traitement immunosuppresseur incluant rituximab ;
- Les patients à risque de complications :
o Obèse (IMC > 30 kg/m²), 5 avenue du Stade de France – F 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX – Tél. : +33(0) 1 55 93 70 00 – Fax : +33(0) 1 55 93 74 00 www.has-sante.fr - N° SIRET : 110 000 445 00020 – code APE : 8411 Z

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o BPCO et insuffisance respiratoire chronique,
o Hypertension artérielle compliquée,
o Insuffisance cardiaque,
o Diabète (de type 1 et de type 2),
o Insuffisance rénale chronique,
o Autres pathologies chroniques.
Le LAGEVRIO ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
Un suivi virologique rapproché est recommandé en cas d’échec thérapeutique».
Après examen du dossier, la commission de la transparence (CT) a considéré que :
1. L’indication retenue par l’ANSM constitue une maladie non rare pouvant être grave et invalidante dès lors que la maladie à SARS-CoV-2 est une maladie virale aiguë, pouvant menacer le pronostic vital du fait de complications. En France, 7 420 237 cas de COVID-19 confirmés et 118 555 décès dus à l’infection au SARS-CoV-2 ont été recensés par Santé publique France en date du 22 novembre 2021. En outre, des symptômes prolongés au décours de la COVID-19 peuvent survenir même chez des personnes ayant fait des formes peu graves. Ces symptômes sont polymorphes, et peuvent évoluer de façon fluctuante sur plusieurs semaines ou mois.
2. Il n’existe pas de traitement approprié dans la mesure où l’indication retenue par l’ANSM place le produit en dernier recours, en cas d’impossibilité de recours aux associations d’anticorps monoclonaux
3. S’agissant d’une maladie infectieuse aiguë non rare, pouvant être grave et invalidante, et dans la mesure où il n’existe pas de traitement approprié, la mise en œuvre du traitement ne peut être différée.
4. Ce médicament n’est pas présumé innovant (au regard des comparateurs cliniquement pertinents que sont les anticorps monoclonaux) du fait notamment des incertitudes majeures sur l’efficacité de ce traitement en raison d’une discordance importante entre les données recueillies sur la première période de l’étude MOVe-OUT (analyse intermédiaire) et celles recueillies sur la deuxième période (différence entre l’analyse intermédiaire et l’analyse finale) : en période 1, 28 événements (hospitalisation ou décès à J29) ont été observés sur 385 sujets (7,3 %) dans le bras molnupiravir contre 53 sur 377 (14,0 %) dans le bras placebo, soit une différence de -6,8% IC95% [-11,3% ; -2,4%] en faveur de LAGEVRIO ; en période 2, 20 événements sur 324 (6,2 %) dans le bras molnupiravir contre 15 sur 322 (4,7 %) dans le bras placebo, soit une différence de +1,5 % IC95% [–2,1 % ; +5,2 %] en défaveur de LAGEVRIO. Cette hétérogénéité significative d’effet entre les deux périodes d’inclusion pourrait s’expliquer par l’inclusion de patients différents (sujets plus âgés, moins souvent obèses, pathologies cardiaques et diabète plus fréquents, recrutement dans des régions du monde différentes. A noter que les caractéristiques des patients analysés sur la deuxième période sont plus proches de l’épidémiologie actuelle en France, avec une prédominance du variant Delta. La quantité d’effet du molnupiravir en termes de réduction du risque de progression vers la forme grave de la COVID-19 (hospitalisation > 24 heures ou décès) est d’environ 30 % dans l’étude MOVe-OUT, inférieure à celle décrite avec les anticorps monoclonaux malgré l’absence de comparaison directe (environ 80 %) et de l’absence de démonstration de l’impact du LAGEVRIO sur la négativation attendue de la charge virale. De plus, les données limitées suggèrent un profil de tolérance favorable dans les études cliniques sous réserve des risques identifiés dans le programme non clinique : risque foetotoxique/tératogène, mutagène et des toxicités au niveau médullaire/hématologique sur les os et cartilage.

Sur les deuxième et troisième points, le collège insiste sur le fait que « l’impossibilité d’accès » au RONAPREVE dans cette indication ne peut être précisément définie et que l’accès à LAGEVRIO en ville risque d’induire une perte de chance pour les patients, par rapport à l’accès à un traitement plus efficace (RONAPREVE). De ce fait, le Collège considère :
- qu’il existe un traitement approprié, à savoir RONAPREVE (au regard du variant dominant pour la vague actuelle, c’est-à-dire delta)
- que la mise en œuvre du traitement par LAGEVRIO peut être différée du fait de l’existence d’un traitement approprié.
S’appropriant les motifs de l’avis de la CT sur les premier et dernier points, le collège considère par conséquent que les critères visés à l’article L. 5121-12 du code de la santé publique ne sont pas remplis.
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La demande d’autorisation d’accès précoce est donc refusée.
Au vu de la décision n° 2021.0312/DC/SEM du 9 décembre 2021 du collège de la Haute Autorité de santé portant autorisation d’accès précoce de la spécialité EVUSHELD en prophylaxie pré exposition, le Collège souhaite encourager un accès facilité au RONAPREVE en curatif sur l’ensemble du territoire pendant cette 5eme vague liée au variant delta. Le Collège souhaite que des essais cliniques sur ce traitement en association puissent être prochainement mis en place.
Article 2 Le directeur général de la Haute Autorité de santé est chargé de l’exécution de la présente décision qui sera publiée au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 9 décembre 2021.
Pour le collège : La présidente, P^r Dominique LE GULUDEC Signé
ANNEXES : Annexe I : avis de l’ANSM Annexe II : avis de la CT
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