Décision n° 2024.0015/DC/SEM du 18 janvier 2024 du collège de la Haute Autorité de santé portant autorisation d’accès précoce de la spécialité CASGEVY (exagamglogene autotemcel)
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 18 janvier 2024.
Vu le code de la sécurité sociale, notamment ses articles L. 161-37 et R. 161-78-1 et suivants ;
Vu le code de la santé publique, notamment ses articles L. 5121-12 et R. 5121-68 et suivants ;
Vu le règlement intérieur du collège ;
Vu le règlement intérieur de la commission de la transparence ;
Vu la demande d’autorisation d’accès précoce présentée par le laboratoire VERTEX PHARMACEUTICALS FRANCE pour la spécialité CASGEVY (exagamglogene autotemcel) reçue le 19 juillet 2023 ;
Vu la demande d’autorisation de mise sur le marché déposée par le demandeur ;

Vu les notifications de la HAS indiquant les éléments manquants adressées les 28 et 31 juillet, le 8 août 2023 au demandeur ;

Vu les éléments reçus les 31 juillet 2023, les 3 et 21 août 2023 ;
Vu l’accusé d’enregistrement de demande complète notifié le 22 août 2023 au demandeur ;
Vu les demandes d’informations complémentaires adressées par la HAS les 1er septembre, 6, 13, 24 novembre et 7 décembre 2023 au demandeur ;
Vu les informations complémentaires reçues les 16 octobre, 7 et 22 novembre, 6 et 11 décembre 2023 ;
Vu l’avis de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) du 19 décembre 2023 ;
Vu l’avis de la commission de la transparence du 20 décembre 2023 ;
DÉCIDE :
Article 1er La demande d’autorisation d’accès précoce susvisée concerne le médicament CASGEVY (exagamglogene autotemcel), dans l’indication « Traitement de la ß-thalassémie dépendante des transfusions (TDT) chez les patients âgés de 12 ans et plus éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et pour lesquels un donneur apparenté HLA (Antigène leucocytaire humain) compatible n’est pas disponible ». Le laboratoire VERTEX PHARMACEUTICALS FRANCE a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication. L’ANSM a conclu que l’efficacité et la sécurité de ce médicament dans l’indication considérée étaient fortement présumées. Par ailleurs, la commission de la transparence (CT) a considéré que :
- L’indication retenue par la CT, à savoir le traitement de la ß-thalassémie dépendante des transfusions (TDT) chez les patients âgés de 12 à 35 ans éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et pour lesquels un donneur apparenté HLA (antigène leucocytaire humain) compatible n’est pas disponible (cf infra), constitue une maladie grave, rare et invalidante. En effet, d’après une extraction datant de juin 2023, le registre national français des thalassémies a répertorié sur le territoire français 865 patients atteints de formes de gravité majeure ou intermédiaire, principalement originaires d’Europe du Sud, d’Afrique du Nord, d’Asie du Sud-Est et du Moyen-Orient. Parmi eux, 446 patients étaient vivants et atteints de béta-thalassémie
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dépendantes des transfusions (TDT)¹ dont 209 âgés de 12 à 35 ans. La β-thalassémie est une maladie grave car responsable d’une anémie sévère et précoce en cas de forme majeure dont le traitement conventionnel actuel repose sur un programme transfusionnel, à vie. Les principales complications de la maladie sont liées à la surcharge en fer post-transfusionnelle, avec à long terme une atteinte cardiaque et une morbidité significative due aux dépôts de fer hépatiques et glandulaires. Les complications cardiaques (insuffisance cardiaque congestive, troubles du rythme ou mort subite) constituent actuellement la première cause de mortalité chez les patients atteints de thalassémie dépendante des transfusions. La β-thalassémie est une maladie responsable d’une fatigabilité importante et altérant fortement la qualité de vie des patients du fait de l’anémie et des transfusions fréquentes et régulières, à vie, associées aux chélateurs du fer.
- Il n’existe pas de traitement approprié dans l’indication considérée puisque la prise en charge actuelle des patients concernés repose sur un traitement symptomatique, les transfusions sanguines régulières et à vie associées à des traitements chélateurs de fer, qui entraînent à long terme une surcharge en fer source de morbi-mortalité importante.
- La mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée puisqu’il s’agit d’une maladie grave, rare et invalidante et qu’il n’existe pas de traitement approprié.
- Ce médicament est présumé innovant dans l’indication considérée au regard des comparateurs cliniquement pertinents car il s’agit d’une nouvelle modalité de prise en charge de la béta-thalassémie dépendante aux transfusions susceptible d’apporter un changement substantiel aux patients en matière d’efficacité. Le médicament dispose d’un plan de développement adapté et présente des résultats cliniques étayant la présomption d’un bénéfice clinique pour le patient dans le contexte de la stratégie thérapeutique existante, avec, selon une analyse intermédiaire prédéfinie de l’étude pivot, 88,9% (n=24/27 évaluables) des patients ayant reçu CASGEVY (exagamglogene autotemcel) qui ont atteint une indépendance transfusionnelle pendant 12 mois (définie par un taux d’Hb ≥ 9 g/dl pendant au moins 12 mois consécutifs (IT12)). Ce bénéfice a été démontré uniquement chez les patients âgés de 12 à 35 ans (critères d’inclusion de l’étude pivot). Le profil de tolérance est cohérent avec les risques associés à une procédure de greffe de CSH autologue et notamment au conditionnement myéloablatif par busulfan pendant la période péri-transplantation (gonadotoxicité, neutropénie profonde exposant à un risque infectieux, toxicité hépatique (maladie veino-occlusive (MVO)). Les risques spécifiques post-traitement sont un retard de prise de greffe impactant les plaquettes (risque identifié) et un échec de prise de greffe impactant les neutrophiles (risque potentiel). Néanmoins, les données disponibles sont encore très limitées au regard des faibles effectifs évalués dans des études non comparatives et du faible recul dont on dispose (suivi supérieur à 3 ans pour seulement 5 patients, avec un recul maximal de 4,3 ans pour 1 patient). Ainsi, bien que ces premiers résultats soient considérés comme encourageants, des données supplémentaires seront nécessaires pour confirmer l’efficacité et documenter le profil de tolérance à plus long terme. Le médicament comble un besoin médical insuffisamment couvert. Ainsi, la CT a restreint le périmètre aux patients âgés de 12 à 35 ans conformément aux critères d’inclusion de l’étude pivot CLIMB- 111, où seuls étaient inclus des patients âgés de 12 à 35 ans. De plus, l’âge étant un facteur connu de plus grande toxicité en cas de conditionnement myéloablatif incluant le busulfan (comme cela est le cas dans les greffes géno-identiques), des données sont nécessaires chez les patients d’âge supérieur à 35 ans. S’appropriant les motifs de l’avis de la CT, le collège considère que les critères énoncés à l’article L. 5121-12 du code de la santé publique sont donc remplis en l’espèce dans l’indication restreinte par la CT. Par conséquent, l’autorisation d’accès précoce prévue au III de l’article L. 5121-12 du code de la santé publique est octroyée à la spécialité : CASGEVY (exagamglogene autotemcel) 4 à 13 x 106 cellules/mL, dispersion pour perfusion du laboratoire VERTEX PHARMACEUTICALS FRANCE dans l’indication « Traitement de la ß thalassémie dépendante des transfusions (TDT) chez les patients âgés de 12 ans à 35 ans éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et pour lesquels un donneur apparenté HLA (antigène leucocytaire humain) compatible n’est pas disponible ».
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Cette spécialité relève de la catégorie des médicaments réservés à l’usage hospitalier, des médicaments à prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang et des médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Article 2 La présente autorisation est subordonnée au respect par son titulaire du protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil des données, mentionné au IV de l’article L. 5121-12 du code de la santé publique.
Article 3 La présente autorisation est valable pour une durée de 12 mois à compter de sa date de notification. Elle peut être renouvelée dans les conditions prévues à l’article R. 5121-69-4 du code de la santé publique.

Article 4
Le directeur général de la Haute Autorité de santé est chargé de l’exécution de la présente décision qui sera publiée au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 18 janvier 2024.
Pour le collège : Le président de la Haute Autorité de santé, P^r Lionel COLLET Signé

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1. DA COMPARE FOOTNOTE PAGES
¹ Registre national des Thalassémies crée en 2005, et disponible sur le lien https://epidemiologie- france.aviesan.fr/en/epidemiology/records/registre-des-patients-thalassemiques-en-france-registre-qualifie