Décision n° 2025.0148/DC/SEM du 19 juin 2025 du collège de la Haute Autorité de santé portant refus d’accès précoce des spécialités RYBREVANT (amivantamab) et LAZCLUZE (lazertinib) en association
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 19 juin 2025.
Vu le code de la sécurité sociale, notamment ses articles L. 161-37 et R. 161-78-1 et suivants ;
Vu le code de la santé publique, notamment ses articles L. 5121-12 et R. 5121-68 et suivants ;
Vu le règlement intérieur du collège ;
Vu le règlement intérieur de la commission de la transparence ;
Vu les autorisations de mise sur le marché délivrées aux spécialités RYBREVANT (amivantamab) et LAZCLUZE (lazertinib) ;
Vu la demande d’autorisation d’accès précoce présentée par le laboratoire JANSSEN CILAG pour les spécialités RYBREVANT (amivantamab) et LAZCLUZE (lazertinib) en association reçue le 11 février 2025 ;
Vu la demande d’inscription sur l’une des listes des spécialités remboursables déposée par le demandeur ;

Vu l’accusé d’enregistrement de demande complète notifié le 24 février 2025 au demandeur ;
Vu la notification de la HAS indiquant la prorogation du délai d’instruction de la demande d’autorisation d’accès précoce, adressée le 24 février 2025 au demandeur ;
Vu l’avis de la commission de la transparence du 28 mai 2025 ;
DÉCIDE :
Article 1er
La demande d’autorisation d’accès précoce susvisée concerne les médicaments RYBREVANT (amivantamab) et LAZCLUZE (lazertinib) en association dans l’indication « en première ligne de traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec mutations de l’EGFR par délétions dans l’exon 19 ou substitution L858R dans l’exon 21 » ayant obtenu, pour chacun de ces médicaments dans cette indication, une autorisation de mise sur le marché attestant de son efficacité et de sa sécurité.
Le laboratoire JANSSEN CILAG a déposé une demande d’inscription de cette indication sur la liste mentionnée à l’article L. 5123-2 du code de la santé publique et sur la liste mentionnée à l’article L. 162-17 du code de la sécurité sociale.
La commission de la transparence (CT) a considéré que l’indication visée par la demande constitue une maladie grave et invalidante dès lors que le cancer du poumon représente la première cause de décès par cancer en France. La survie nette standardisée à 5 ans, tous types et stades confondus, est estimée à 20%, et comme pour tous les cancers, la qualité de vie de ces patients peut être altérée. Le cancer bronchique est le deuxième cancer le plus fréquent chez l’homme et le troisième chez la femme parmi les tumeurs solides (52 777 nouveaux cas estimés en France métropolitaine en 2023). Dans le CBNPC, on retrouve une mutation de l’EGFR dans 15 % des cas et les mutations dites « communes » de l’EGFR ((Epithelial Growth Factor Receptor par délétion dans l’exon 19 ou substitution L858R dans l’exon 21) sont retrouvés dans près de 70 % des mutations de l’EGFR.
La CT a néanmoins estimé que :
5 avenue du Stade de France – F 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX – Tél. : +33(0) 1 55 93 70 00 www.has-sante.fr - N° SIRET : 110 000 445 00020 – code APE : 8411 Z

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- Il existe un traitement approprié, puisque la spécialité TAGRISSO (osimertinib) est recommandée au même niveau de la stratégie thérapeutique, accessible en pratique courante en France et prise en charge. Les données ayant fondé la demande d’accès précoce ne permettent pas de mettre en évidence une perte de chance pour les patients traités par TAGRISSO (osimertinib), par rapport à l’apport prévisible de l’association faisant l’objet de la demande d’accès précoce, notamment au regard du surcroit de mortalité à court terme (9-12 premiers mois de traitement) observé chez les patients traités par l’association RYBREVANT (amivantamab) et LAZCLUZE (lazertinib). A ce jour, aucune donnée n’est disponible sur les facteurs conduisant à ce risque majeur qui aurait pu permettre une sélection au préalable des patients avant mise sous traitement. En outre, le profil de tolérance de cette association est moins favorable que celui de la spécialité TAGRISSO (osimertinib). Il est notamment caractérisé par un nombre plus élevé d’arrêts de traitement, d’effets indésirables graves, d’événements de grades ≥ 3, et d’effets indésirables d’intérêt particulier tels que la survenue d’événements thromboemboliques veineux chez plus d’un tiers des patients et des rashs cutanés chez près de 9 patients sur 10.
- La mise en œuvre du traitement peut être différée puisque l’osimertinib est recommandé au même stade de la maladie dans la stratégie thérapeutique.
- Ce médicament n’est pas présumé innovant (au regard des comparateurs cliniquement pertinents) car il ne s’agit pas d’une nouvelle modalité de prise en charge susceptible d’apporter un changement substantiel aux patients dans la prise en charge, au regard des résultats de l’étude MARIPOSA. En effet, il est observé une différence statistiquement significative en survie sans progression essentiellement liée à une diminution des progressions, alors que les décès sans progression sont augmentés et qu’un surcroit de mortalité à court terme (9- 12 premiers mois) est constaté. Le profil de tolérance est moins favorable que celui du traitement approprié, en effet il est observé plus d’effets indésirables graves (48,7 % dans le groupe amivantamab + lazertinib et 33,4 % dans le groupe osimertinib), plus d’événements indésirables ayant conduit à l’arrêt de traitement (34,9% des patients dans le groupe amivantamab + lazertinib et 13,6% des patients dans le groupe osimertinib), plus d’événements de grade ≥ 3 (75,1 % dans le groupe amivantamab + lazertinib et 42,8 % dans le groupe osimertinib), plus de rashs cutanés (88,6 % dans le groupe amivantamab + lazertinib et 49,1 % dans le groupe osimertinib), et plus d’événements thromboemboliques veineux. Le médicament dispose d’un plan de développement adapté mais présente des résultats cliniques ne permettant pas d’étayer la présomption d’un bénéfice suffisant pour le patient dans le contexte de la stratégie thérapeutique existante. Il n’est pas susceptible de combler le besoin médical insuffisamment couvert.
Le collège s’approprie les motifs de la CT sur l’ensemble des points.
Au regard de l’ensemble de ces éléments, le collège conclut que les critères énoncés aux 1°, 2° et 4° du I de l’article L. 5121-12 du code de la santé publique ne sont pas remplis pour les spécialités RYBREVANT (amivantamab) et LAZCLUZE (lazertinib) en association dans l’indication « en première ligne de traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec mutations de l’EGFR par délétions dans l’exon 19 ou substitution L858R dans l’exon 21».
Par suite, la demande d’autorisation d’accès précoce ne peut qu’être rejetée.

Article 2
Le directeur général de la Haute Autorité de santé est chargé de l’exécution de la présente décision qui sera publiée au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 19 juin 2025.
Pour le collège : Le président de séance, Christian Saout Signé
Décision n° 2025.0148/DC/SEM du 19 juin 2025 – RYBREVANT/LAZCLUSE AP478 Page 2 / 2