Décision n° 2025.0270/DC/SEM du 20 novembre 2025 du collège de la Haute Autorité de santé portant refus d’accès précoce de la spécialité IMBRUVICA (ibrutinib)
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 20 novembre 2025.
Vu le code de la sécurité sociale, notamment ses articles L. 161-37 et R. 161-78-1 et suivants ;
Vu le code de la santé publique, notamment ses articles L. 5121-12 et R. 5121-68 et suivants ;
Vu le règlement intérieur du collège ;
Vu le règlement intérieur de la commission de la transparence ;
Vu l’autorisation de mise sur le marché délivrée à la spécialité IMBRUVICA (ibrutinib) ;
Vu la demande d’autorisation d’accès précoce présentée par le laboratoire JANSSEN-CILAG pour la spécialité IMBRUVICA (ibrutinib), reçue le 25 août 2025 ;
Vu la demande d’inscription sur l’une des listes des spécialités remboursables déposée par le demandeur ;
Vu l’accusé d’enregistrement de demande complète notifié le 1er septembre 2025 au demandeur ;

Vu la notification de la HAS indiquant la prorogation du délai d’instruction de la demande d’autorisation d’accès précoce, adressée le 1er septembre 2025 au demandeur ;
Vu la demande d’informations complémentaires adressée par la HAS le 18 septembre 2025 au demandeur ;

Vu les informations complémentaires reçues le 1er octobre 2025 ;
Vu l’avis de la commission de la transparence du 22 octobre 2025 ;
DÉCIDE :
Article 1er
La demande d’autorisation d’accès précoce susvisée concerne le médicament IMBRUVICA (ibrutinib) dans l’indication « en association au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine, à la vincristine et à la prednisolone (IMBRUVICA + R-CHOP) en alternance avec R-DHAP (ou R-DHAOx) sans IMBRUVICA, suivi d’IMBRUVICA en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) non précédemment traité et qui seraient éligibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS) », ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché attestant de son efficacité et de sa sécurité.
Le laboratoire JANSSEN-CILAG a déposé une demande d’inscription de cette indication sur la liste visée à l’article L. 5123-2 du code de la santé publique et sur la liste visée à l’article L. 162-17 du code de la sécurité sociale.
La commission de la transparence (CT) a considéré que l’indication visée par la demande constitue une maladie grave, rare et invalidante, dès lors que le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une forme rare de lymphome malin non-Hodgkinien (LMNH), qui affecte les lymphocytes B dans la région du ganglion lymphatique nommée « zone du manteau ». L’incidence en France est estimée à environ 900 nouveaux cas par an. Le LCM est une hémopathie maligne grave caractérisée par une atteinte ganglionnaire, d’un ou plusieurs organes et de la moelle osseuse. Selon les associations de patients, ces symptômes affectent de manière importante la qualité de vie des patients.
Néanmoins, la CT a estimé que :
- Il existe un traitement approprié dans l’indication considérée dans la mesure où le traitement des patients âgés de 65 ans ou moins et en bon état général, dont le profil correspond aux patients ciblés par la demande, repose 5 avenue du Stade de France – F 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX – Tél. : +33(0) 1 55 93 70 00 www.has-sante.fr - N° SIRET : 110 000 445 00020 – code APE : 8411 Z

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sur des thérapies d’induction, incluant essentiellement des protocoles associant l’aracytine à forte dose et du rituximab, suivies d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCT) et d’un traitement d’entretien par rituximab. Ce protocole de traitement est considéré dans le périmètre de l’évaluation comme un comparateur cliniquement pertinent et un traitement recommandé au même niveau de la stratégie thérapeutique à la date de l’évaluation.

- La mise en œuvre du traitement peut être différée puisqu’il existe un traitement approprié.
- Ce médicament n’est pas présumé innovant (au regard des comparateurs cliniquement pertinents) car il ne s’agit pas d’une nouvelle modalité de prise en charge susceptible d’apporter un changement substantiel aux patients en matière d’efficacité ou de tolérance. Les données d’efficacité reposent sur une étude de phase III (étude TRIANGLE), de supériorité, randomisée (1 :1 :1), en ouvert, chez des patients adultes atteints de LCM non précédemment traités, dont l’hypothèse initiale préspécifiée était de démontrer la supériorité du groupe contrôle (A-autogreffe) par rapport au groupe expérimental (I-Ibrutinib) avec un risque unilatéral à 5% ; ainsi, la démonstration d’une supériorité de I versus A (hypothèse inverse) qui n’était pas prévue dans l’objectif initial de l’étude, repose sur une analyse post-hoc. Ces résultats exploratoires présentent une faible robustesse méthodologique et une incertitude importante ne permettant pas de conclure de façon fiable sur la survie sans échec, la survie sans progression ou la survie globale. Par ailleurs, la qualité de vie n’a pas été évaluée, alors que le profil de toxicité est marqué par des effets indésirables (EI) graves plus fréquents dans le groupe I par rapport au groupe A (64,5 % versus 45,9 %) dont des EI de grade supérieur ou égal à 3 (55,1 % versus 39,2 %) et 23 % d’EI ont conduit à l’arrêt du traitement par IMBRUVICA (ibrutinib). Une fréquence moindre des décès liés aux EI a été rapportée dans le groupe I (2,3 %) par rapport au groupe A (4,1%). Sont également à noter deux décès dans le groupe A+I considérés comme liés au traitement par ibrutinib (mélanome malin et choc septique) et aucun décès dans le groupe I. Le médicament ne dispose pas d’un plan de développement adapté au regard de l’objectif initial de l’étude TRIANGLE. Il n’est pas susceptible de combler le besoin médical, insuffisamment couvert, de disposer de traitements qui améliorent la survie globale et la qualité de vie chez ces patients atteints de LCM.
Au regard de l’ensemble de ces éléments, le collège conclut que les critères énoncés aux 1°, 2° et 4° du I de l’article L. 5121-12 du code de la santé publique ne sont pas remplis pour l’indication « en association au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine, à la vincristine et à la prednisolone (IMBRUVICA + R-CHOP) en alternance avec R-DHAP (ou R-DHAOx) sans IMBRUVICA, suivi d'IMBRUVICA en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) non précédemment traité et qui seraient éligibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS) ».
Par suite, la demande d’autorisation d’accès précoce ne peut qu’être rejetée.

Article 2
Le directeur général de la Haute Autorité de santé est chargé de l’exécution de la présente décision qui sera publiée au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 20 novembre 2025.
Pour le collège : Le président de la Haute Autorité de santé, P^r Lionel COLLET Signé

Décision n° 2025.0270/DC/SEM du 20 novembre 2025 – IMBRUVICA AP521 Page 2 / 2