Décision n°2024.0203/DC/SEM du 18 juillet 2024 du collège de la Haute Autorité de santé portant autorisation d’accès précoce de la spécialité EMBLAVEO (aztréonam/avibactam)
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 18 juillet 2024.
Vu le code de la sécurité sociale, notamment ses articles L. 161-37 et R. 161-78-1 et suivants ;
Vu le code de la santé publique, notamment ses articles L. 5121-12 et R. 5121-68 et suivants ;
Vu le règlement intérieur du collège ;
Vu le règlement intérieur de la commission de la transparence ;
Vu l’autorisation de mise sur le marché délivrée à la spécialité en date du 22 avril 2024 ;
Vu la demande d’autorisation d’accès précoce présentée par le laboratoire PFIZER SAS pour la spécialité EMBLAVEO (aztréonam/avibactam), reçue le 2 avril 2024 ;
Vu la demande d’inscription sur l’une des listes des spécialités remboursables déposée par le demandeur ;
Vu la notification de la HAS indiquant les éléments manquants adressée le 5 avril 2024 au demandeur ;
Vu les éléments reçus le 23 avril 2024 ;
Vu l’accusé d’enregistrement de demande complète notifié le 25 avril 2024 au demandeur ;
Vu la notification de la HAS indiquant la prorogation du délai d’instruction de la demande d’autorisation d’accès précoce, adressée le 25 avril 2024 au demandeur ;
Vu l’avis de la commission de la transparence du 10 juillet 2024 ;
DÉCIDE :
Article 1er La demande d’autorisation d’accès précoce susvisée concerne le médicament EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) dans l’indication « Le patient adulte doit avoir un diagnostic confirmé d’infection bactérienne grave de type :
‒ Infections intra-abdominales compliquées (IIAc)
‒ Pneumonies nosocomiales (PN) / Pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)
‒ Infections des voies urinaires compliquées (IVUc) dont les pyélonéphrites
‒ Infection due à une bactérie aérobie à Gram négatif chez un patient adulte pour qui les options thérapeutiques sont limitées
‒ ET la bactérie doit être une entérobactérie produisant une enzyme de type métallo-β- lactamase (MBL) OU Stenotrophomonas maltophilia
‒ ET lorsque les antibiotiques disponibles auprès des professionnels de santé ne sont pas appropriés » ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché attestant de son efficacité et de sa sécurité. Le laboratoire PFIZER SAS a déposé une demande d’inscription de cette indication sur la liste visée à l’article L. 5123-2 du code de la santé publique. Par ailleurs, la commission de la transparence (CT) a considéré que :
- L’indication visée dans la demande constitue une maladie grave, rare et invalidante, dès lors que les infections concernées par cette spécialité engagent le pronostic vital du patient immédiatement ou par suite de complications, et que les résistances acquises aux carbapénèmes sont rares (< 1 % des entérobactéries) mais sont de plus en plus identifiées en France depuis 2009 avec une augmentation moyenne d’environ 45 % par an entre 2012 et 2018. Les possibilités thérapeutiques sont très restreintes, en raison d’une résistance à quasiment tous les antibiotiques de la classe des bêtalactamines. Les entérobactéries multirésistantes font l’objet d’une surveillance particulière en France. 5 avenue du Stade de France – F 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX – Tél. : +33(0) 1 55 93 70 00 www.has-sante.fr - N° SIRET : 110 000 445 00020 – code APE : 8411 Z

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Le Plan national d’alerte sur les antibiotiques 2011-2016 souligne l’importance de réduire la pression sélective des classes d’antibiotiques les plus génératrices de résistances à savoir les carbapénèmes, les quinolones et les céphalosporines de 3ème génération (C3G). Parmi la liste des germes résistants établie par l’Organisation mondiale de la santé, la résistance aux carbapénèmes est considérée comme une priorité critique.
- Il n’existe pas de traitement approprié car en cas de résistance aux carbapénèmes, notamment de type Métallo-β-lactamase (MBL) de classe B (NDM, VIM) les possibilités sont très restreintes en raison d’une résistance à quasiment tous les antibiotiques de la famille des β-lactamines. Le traitement de ces infections réside dans une antibiothérapie adaptée aux bactéries identifiées, selon le contexte clinique et le niveau de résistance. Dans ces situations, des antibiotiques comme la colistine ou la tigécycline restaient l’une des seules possibilités thérapeutiques, avec une efficacité clinique et microbiologique moindre et/ou une toxicité importante. Parmi les nouveaux antibiotiques, seuls FECTROJA (céfidérocol) et XERAVA (éravacycline) sont actifs sur ces types de carbapénémases de classe B mais ne peuvent être considérés comme appropriés pour tous les patients en raison des incertitudes sur l’efficacité dans certaines situations cliniques et la variabilité de la sensibilité. L’association ceftazidime/avibactam et aztréonam est déjà recommandée par les sociétés savantes d’infectiologie européennes (ESCMID) et américaines (IDSA) comme traitement de référence des infections liées à une entérobactérie productrice de carbapénémases de type MBL. À noter que pour les MBL, l’intérêt microbiologique de l’association ceftazidime/avibactam et aztréonam repose uniquement sur l’association de l’aztréonam et de l’avibactam (la ceftazidime n’ayant aucune activité sur ce type de mécanisme de résistance). L’utilisation de deux antibiotiques expose de fait le patient à une iatrogénie inutile et peut présenter un impact écologique délétère. Pour le traitement des infections causées par Stenotrophomonas maltophilia, l’association aztréonam et ceftazidime/avibactam est suggérée par les recommandations américaines comme un traitement alternatif dans les situations d’instabilité clinique importante, en cas d’échec clinique ou d’intolérance aux autres antibiotiques.
- La mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée puisqu’il s’agit d’une maladie grave et invalidante pour laquelle il n’existe pas de traitement approprié ;
- Ce médicament est présumé innovant compte tenu de l’activité de EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) sur les bactéries à Gram négatif (BGN) multirésistantes, permettant de traiter les patients atteints d’infections à entérobactéries productrices de MBL, de l’expérience acquise avec l’aztréonam et l’avibactam (au titre de son association avec la ceftazidime dans ZAVICEFTA) déjà largement utilisés dans le traitement des infections sévères dues à des bactéries aérobies à Gram négatif, de l’efficacité suggérée dans les infections urinaires compliquées (y compris les pyélonéphrites), les infections intra- abdominales compliquées, ainsi que les pneumonies nosocomiales et pneumonies acquises sous ventilation mécaniques et septicémies, en particulier sur les souches résistantes et ce, malgré la faible représentativité des infections à BGN productrices de MBL dans les études de phases III, descriptives, comparatives (C3601009 et C3601002). En outre, le profil de tolérance de l’aztréonam est connu et acceptable, sans nouveau signal de sécurité avec l’association aztréonam/avibactam. Le plan de développement du médicament est adapté au regard du profil pharmacocinétique/pharmacodynamique et l’expérience clinique acquise avec l’aztréonam (seul ou en association) et met en avant des résultats cliniques étayant la présomption d’un bénéfice pour le patient dans le contexte de la stratégie thérapeutique existante. EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) est susceptible de couvrir un besoin médical insuffisamment couvert. S’appropriant les motifs de l’avis de la CT, le collège considère que les critères énoncés à l’article L. 5121-12 du code de la santé publique sont donc remplis en l’espèce.
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Par conséquent, l’autorisation d’accès précoce prévue au III de l’article L. 5121-12 du code de la santé publique est octroyée à la spécialité : EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) 1,5 g/0,5 g – poudre pour solution à diluer pour perfusion CIP : 34009 302 934 3 0

du laboratoire PFIZER SAS dans l’indication « Infections intra-abdominales compliquées, pneumonies nosocomiales/ pneumonies acquises sous ventilation mécanique, infections des voies urinaires compliquées dont les pyélonéphrites et infection due à une bactérie aérobie à Gram négatif chez un patient adulte pour qui les options thérapeutiques sont limitées, uniquement en dernier recours, pour le traitement des patients atteints d’infections à entérobactéries avec un mécanisme de résistance de type métallo-β-lactamases [NDM, VIM, IMP]) ou à Stenotrophomonas maltophilia, sensibles à l’association aztréonam/avibactam, et pour lesquels le recours aux autres antibiotiques disponibles n’est pas approprié en cas de résistance». Cette spécialité relève de la catégorie des médicaments soumis à prescription hospitalière. Compte tenu des caractéristiques du produit et de la nécessité de restreindre exclusivement son utilisation en dernier recours afin de le préserver, la décision d’instauration du traitement par EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) devra être prise après proposition documentée issue d’une réunion de concertation thérapeutique avec un référent antibiotique, avec réévaluation systématique 48h après le début du traitement.
Article 2 La présente autorisation est subordonnée au respect par son titulaire du protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil des données, mentionné au IV de l’article L. 5121-12 du code de la santé publique.
Article 3 La présente autorisation est valable pour une durée de 12 mois à compter de sa date de notification. Elle peut être renouvelée dans les conditions prévues à l’article R. 5121-69-4 du code de la santé publique.

Article 4
Le directeur général de la Haute Autorité de santé est chargé de l’exécution de la présente décision qui sera publiée au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait le 18 juillet 2024.
Pour le collège : Le président de la Haute Autorité de santé, P^r Lionel COLLET Signé
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