Vu la procédure suivante :

Par une requête sommaire, un mémoire complémentaire et un mémoire en réplique, enregistrés les 22 septembre et 12 décembre 2023 et le 23 septembre 2024 au secrétariat du contentieux du Conseil d’Etat, la société Sanofi Winthrop industrie demande au Conseil d’Etat :

1°) d’annuler pour excès de pouvoir la décision du 29 mars 2023 par laquelle les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ont refusé d’inscrire sur la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale la spécialité Nexviadyme (avalglucosidase alfa), demandée dans l’indication suivante : traitement enzymatique substitutif à long terme des patients atteints de la maladie de Pompe (déficit en a-glucosidase acide), et, d’autre part, la décision rejetant implicitement son recours gracieux ;

2°) d’enjoindre aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale de réexaminer sa demande d’inscription dans le délai d’un mois ;

3°) de mettre à la charge de l’Etat la somme de 3 000 euros au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative.

Vu les autres pièces du dossier ;

Vu :

— la convention européenne de sauvegarde des droits de l’homme et des libertés fondamentales et son premier protocole additionnel ;

— la directive 89/105/CEE du Conseil du 21 décembre 1988 ;

— le code de la santé publique ;

— le code de la sécurité sociale ;

— le décret n° 2005-850 du 27 juillet 2005 ;

— le code de justice administrative ;

Après avoir entendu en séance publique :

— le rapport de M^me Anne Redondo, maîtresse des requêtes,

— les conclusions de M. Thomas Janicot, rapporteur public ;

Considérant ce qui suit :

1. Aux termes de l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale, dans sa rédaction applicable à la date de la décision attaquée : «  I. – L’Etat fixe, sur demande du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (), la liste des spécialités pharmaceutiques bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché dispensées aux patients dans les établissements de santé mentionnés à l’article L. 162-22-6 qui peuvent être prises en charge, sur présentation des factures, par les régimes obligatoires d’assurance maladie en sus des prestations d’hospitalisation mentionnées au 1° du même article (). Cette liste précise les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge des médicaments et des produits et prestations en sus des prestations d’hospitalisation mentionnées à l’article L. 162-22-6 () ». Le I de l’article R. 162-37 du même code précise que : « La liste des spécialités pharmaceutiques prévue à l’article L. 162-22-7 et leurs conditions de prise en charge sont fixées par arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ». Aux termes du I de l’article R. 162-37-2 de ce code : " L’inscription d’une ou plusieurs indications d’une spécialité pharmaceutique bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché sur la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 est subordonnée au respect de l’ensemble des conditions suivantes : / 1° La spécialité, dans la ou les indications considérées, est susceptible d’être administrée majoritairement au cours d’hospitalisations mentionnées au 1° de l’article R. 162-33-1 ; / 2° Le niveau de service médical rendu de la spécialité dans la ou les indications considérées, apprécié au regard des critères mentionnés au I de l’article R. 162-37-3 est majeur ou important ; / 3° Le niveau d’amélioration du service médical rendu de la spécialité dans la ou les indications considérées, apprécié au regard des critères mentionnés au II de l’article R. 162-37-3 est majeur, important, modéré ou mineur. Il peut être absent lorsque les comparateurs pertinents sont déjà inscrits sur la liste dans la ou les indications considérées ; / 4° Un rapport supérieur à 30 % entre, d’une part, le coût moyen estimé du traitement dans l’indication thérapeutique considérée par hospitalisation et, d’autre part, les tarifs de la majorité des prestations dans lesquelles la spécialité est susceptible d’être administrée dans l’indication considérée, mentionnés au 1° de l’article L. 162-22-10 et applicables l’année en cours. Pour les établissements mentionnés aux d et e de l’article L. 162-22-6, les tarifs de référence sont ceux mentionnés au présent 4°, majorés des éléments mentionnés aux 2° et 3° de l’article R. 162-33-2 « . L’article R. 162-37-3 précise que : » I. – L’appréciation du service médical rendu mentionné au 2° du I de l’article R. 162-37-2 prend en compte l’efficacité et les effets indésirables du médicament, sa place dans la stratégie thérapeutique, notamment au regard des autres thérapies disponibles, la gravité de l’affection à laquelle il est destiné, le caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux et son intérêt pour la santé publique. / II. – L’appréciation de l’amélioration du service médical rendu mentionnée au 3° du I de l’article R. 162-37-2 s’appuie sur une comparaison du médicament, en termes de service médical rendu, avec tous les comparateurs pertinents au regard des connaissances médicales avérées que sont les médicaments, les produits, les actes et les prestations. / III. – Pour apprécier le service médical rendu et l’amélioration du service médical rendu il est tenu compte de l’évaluation mentionnée à l’article R. 163-18 de la commission prévue à l’article L. 5123-3 du code de la santé publique ", c’est-à-dire la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé.

2. Il ressort des pièces du dossier que la maladie de Pompe, ou glycogénose de type II, est une maladie génétique rare due à un déficit d’alpha glucosidase acide qui entraîne des dommages cellulaires irréversibles affectant principalement les muscles squelettiques et respiratoires, le myocarde et le foie. La société Sanofi Winthrop industrie a demandé l’inscription de la spécialité Nexviadyme sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités mentionnée à l’article L. 5123-2 du code de la santé publique, dite liste « collectivités », ainsi que sur la liste des spécialités remboursables par l’assurance maladie mentionnée à l’article L. 162-17 du code de la sécurité sociale, dans l’indication pour laquelle une autorisation de mise sur le marché lui a été délivrée le 24 juin 2022, à savoir le « traitement enzymatique substitutif à long terme des patients atteints de la maladie de Pompe (déficit en alfa-glucosidase acide) ». Cette même spécialité bénéficie également, depuis le 29 septembre 2022, d’une autorisation d’accès précoce dans une indication plus restreinte, à savoir le « traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de la maladie de Pompe (déficit en alfa-glucosidase acide) en cas d’échec à l’alglucosidase alfa », ce traitement antérieur par alglucosidase alfa n’étant possible qu’avec la spécialité « Myozyme », seule autre spécialité disponible, également produite par la société requérante. Saisie pour avis, la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé a, le 23 novembre 2022, préconisé l’inscription de cette spécialité sur ces deux listes en lui reconnaissant un niveau de service médical rendu important et une absence d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans les formes infantiles de la maladie de Pompe et un niveau de service médical rendu faible ainsi qu’une absence d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans les formes tardives de la maladie de Pompe. Aucune négociation de prix public de vente de la spécialité n’ayant été engagée par la société Sanofi Winthrop industrie auprès du comité économique des produits de santé, la spécialité Nexviadyme n’est inscrite sur aucune de ces listes. La société Sanofi Winthrop industrie a sollicité le 15 décembre 2022 l’inscription de la même spécialité Nexviadyme, 100 mg poudre pour solution à diluer, boîte de 1 et boîte de 5, sur la liste, prévue à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale, des spécialités pharmaceutiques facturables en sus des prestations d’hospitalisation, dite « liste en sus », dans l’indication de son autorisation de mise sur le marché. S’appropriant les motifs de l’avis rendu le 23 novembre 2022 par la commission de la transparence, les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ont refusé le 29 mars 2023 l’inscription de cette spécialité sur la « liste en sus », s’agissant des formes tardives de la maladie de Pompe, en se fondant notamment sur la circonstance que le niveau de service médical rendu était faible et que, par suite, elle ne remplissait pas, parmi les conditions cumulatives énoncées à l’article R. 162-37-2 cité au point 1, celle, énoncée au 2° du I de cet article, selon laquelle le niveau de service médical rendu de la spécialité dans la ou les indications considérées, apprécié au regard des critères mentionnés au I de l’article R. 162-37-3, doit être majeur ou important. La société Sanofi Winthrop industrie demande l’annulation pour excès de pouvoir de cette décision ainsi que de la décision implicite rejetant son recours gracieux.

Sur la légalité externe :

3. Aux termes de l’article 1er du décret du 27 juillet 2005 relatif aux délégations de signature des membres du Gouvernement : « A compter du jour suivant la publication au Journal officiel de la République française de l’acte les nommant dans leurs fonctions (), peuvent signer, au nom du ministre ou du secrétaire d’Etat et par délégation, l’ensemble des actes, à l’exception des décrets, relatifs aux affaires des services placés sous leur autorité : 1° les () directeurs d’administration centrale () / 2° les () sous-directeurs () ». Selon l’article 3 de ce même décret : « Les personnes mentionnées aux 1° et 3° de l’article 1er peuvent donner délégation pour signer tous actes relatifs aux affaires pour lesquelles elles ont elles-mêmes reçu délégation : () aux fonctionnaires de catégorie A et aux agents contractuels chargés de fonctions d’un niveau équivalent, qui n’en disposent pas au titre de l’article 1er ».

4. D’une part, en application de ces dispositions, M^me F A, agente contractuelle, adjointe à la sous-directrice du pilotage de la performance des acteurs de l’offre de soins à qui M^me C B, directrice générale de l’offre de soins, avait donné délégation à l’effet de signer, au nom du ministre de la santé et de la prévention, tous les actes relevant de ses attributions, à l’exclusion des décrets, par un arrêté du 3 novembre 2022 publié au Journal officiel de la République française du 6 novembre 2022, avait, contrairement à ce qui est soutenu, compétence pour signer, au nom du ministre chargé de la santé, la décision attaquée.

5. D’autre part, M^me D E, administratrice de l’Etat hors classe, nommée sous-directrice du financement du système de soins à la direction de la sécurité sociale à compter du 1er septembre 2022, par arrêté de la Première ministre, du ministre de l’économie, des finances et de la souveraineté industrielle et numérique, du ministre du travail, du plein emploi et de l’insertion, du ministre de la santé et de la prévention et du ministre des solidarités, de l’autonomie et des personnes handicapées en date du 31 août 2022, publié au Journal officiel de la République française le 1er septembre 2022, avait compétence pour signer la décision litigieuse au nom du ministre chargé de la sécurité sociale. Il en résulte que le moyen tiré de l’incompétence de l’intéressée pour signer la décision du 29 mars 2023 doit être écarté.

Sur la légalité interne :

En ce qui concerne le respect de l’article 6 de la directive 89/105/CEE du Conseil du 21 décembre 1988 :

6. Aux termes des paragraphes 2 et 3 de l’article 6 de la directive 89/105/CEE du Conseil du 21 décembre 1988 concernant la transparence des mesures régissant la fixation des prix des médicaments à usage humain et leur inclusion dans le champ d’application des systèmes d’assurance maladie : « 2) Toute décision de ne pas inscrire un médicament sur la liste des produits couverts par le système d’assurance maladie comporte un exposé des motifs fondés sur des critères objectifs et vérifiables () / 3) Les Etats membres publient dans une publication appropriée et communiquent à la Commission () les critères sur lesquels les autorités compétentes doivent se fonder pour décider d’inscrire ou non des médicaments sur les listes ». Par son arrêt du 16 avril 2015, LFB Biomédicaments SA e.a. contre ministre des finances et des comptes publics et ministre des affaires sociales et de la santé (C-271/14 et C-273/14), la Cour de justice de l’Union européenne a dit pour droit qu’afin de garantir l’effet utile de la directive du Conseil du 21 décembre 1988, il était nécessaire de permettre aux intéressés de s’assurer que l’inscription administrative de médicaments répond à des critères objectifs et qu’aucune discrimination n’est opérée entre les médicaments nationaux et ceux provenant d’autres États membres, ces critères étant en revanche laissés à la libre appréciation des Etats membres.

7. Il résulte des dispositions de l’article R. 162-37-3 du code de la sécurité sociale citées au point 1 que la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé se fonde sur des critères objectifs et vérifiables au sens des dispositions de l’article 6 de la directive 89/105/CEE du Conseil du 21 décembre 1988 lorsqu’elle apprécie, par l’avis au vu duquel les ministres prennent leur décision et qu’ils s’approprient le cas échéant à cette occasion, le niveau de service médical rendu et, par suite, le bien-fondé de l’inscription d’un médicament sur la liste, prévue à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale, des spécialités pharmaceutiques facturables en sus des prestations d’hospitalisation, dite « liste en sus ». Par suite, la société requérante n’est pas fondée à soutenir que la décision attaquée méconnaîtrait pour ce motif les dispositions de l’article 6 de la directive 89/105/CEE du Conseil du 21 décembre 1988.

En ce qui concerne l’appréciation portée sur le service médical rendu :

8. Il ressort des pièces du dossier que les ministres se sont appropriés l’avis de la commission de la transparence quant à l’appréciation qu’elle a portée sur le service médical rendu de la spécialité Nexviadyme. Cette commission a constaté, d’une part, que la maladie de Pompe était une maladie à l’origine d’un handicap moteur avec des conséquences importantes sur toutes les dimensions de la vie, que le traitement allait générer ses propres contraintes, que les symptômes cliniques chez les patients atteints d’une forme tardive de la maladie étaient très variables et peu prévisibles, d’autre part, que la spécialité Nexviadyme était un médicament à visée substitutive et que son rapport efficacité / effets indésirables, de même ampleur que celui de la spécialité Myozyme, était important à court terme, mais restait à préciser à plus long terme eu égard au niveau de preuve des données d’efficacité sur l’évolution de la maladie et la survie globale des patients, ensuite, que la spécialité Nexviadyme était un traitement de première intention et, enfin, que compte tenu de la gravité de la maladie et de sa rareté, du besoin médical partiellement couvert, de l’absence de réponse supplémentaire au besoin médical identifié eu égard aux résultats de l’étude de non infériorité versus alglucosidase alfa et à l’absence d’impact supplémentaire démontré sur l’évolution à long terme de la maladie et sur la survie globale des patients, de l’absence d’impact supplémentaire démontré sur l’organisation des soins et de l’absence d’impact supplémentaire démontré sur le parcours de soins ou de vie, la spécialité Nexviadyme (avalglucosidase alfa) n’était pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique. Elle a estimé par conséquent que le service médical rendu de la spécialité Nexviadyme était faible dans le traitement des formes tardives de la maladie de Pompe.

9. En premier lieu, en relevant que le traitement allait générer ses propres contraintes (hospitalisations itératives, éventuels effets secondaires) et que les symptômes cliniques chez les patients atteints d’une forme tardive de la maladie étaient très variables et peu prévisibles, la commission de la transparence s’est notamment fondée sur les critères tirés de l’efficacité et des effets indésirables du médicament, de la gravité de l’affection à laquelle il était destiné ainsi que de son intérêt pour la santé publique. Par suite, le moyen tiré de ce que l’appréciation que la décision retient quant au service médical rendu de la spécialité serait entachée d’illégalité au motif que les ministres se seraient fondés sur des critères ne relevant pas de l’article R. 162-37-3 du code de la sécurité sociale ne peut qu’être écarté.

10. En second lieu, d’une part, si la spécialité Nexviadyme a bénéficié d’une autorisation d’accès précoce, les critères d’une telle autorisation, fixés par les dispositions du I de l’article L. 5121-12 du code de la santé publique, sont distincts de ceux fixés par l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale pour l’inscription sur la liste dite « en sus ». En outre, cette autorisation concerne une indication plus restreinte, limitée au traitement en deuxième ligne des patients en cas d’échec par la spécialité Myozyme, que celle demandée pour l’inscription sur la liste dite « en sus », qui concerne le traitement en première ligne des patients, et pour laquelle tant la spécialité Myozyme que la spécialité Nexviadyme constituent des traitements de première intention. D’autre part, si l’étude de phase III COMET de non-infériorité par rapport au principe actif de la spécialité Myozyme, réalisée sur une période d’analyse principale de quarante-neuf semaines, a permis de démontrer la non-infériorité de la spécialité Nexviadyme par rapport à la spécialité Myozyme, cette étude n’a pas démontré la supériorité de Nexviadyme par rapport à Myozyme, spécialité dont le niveau de service médical rendu a également été évalué comme étant faible. Enfin, et alors que le ministre chargé de la santé n’était pas tenu de demander à la société requérante de produire des informations et études complémentaires, la commission de la transparence a estimé que l’efficacité de la spécialité Nexviadyme restait à préciser à plus long terme eu égard au niveau de preuve des données d’efficacité sur l’évolution de la maladie et la survie globale des patients. La société requérante n’est ainsi pas fondée à soutenir que les ministres auraient, eu égard à ces éléments, commis une erreur manifeste d’appréciation en retenant que la spécialité Nexviadyme apportait un service médical rendu faible.

En ce qui concerne les autres moyens :

11. En premier lieu, si la spécialité Nexviadyme bénéficie depuis le 29 septembre 2022 d’une autorisation d’accès précoce dans l’indication « traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de la maladie de Pompe (déficit en alfa-glucosidase acide) en cas d’échec à l’alglucosidase alfa », cette circonstance n’a pu faire naître, pour la société Sanofi Winthrop industrie, aucune espérance légitime quant à l’inscription de cette spécialité sur la liste dite « en sus », qui relève de critères distincts de ceux de l’autorisation d’accès précoce, dont l’indication est par ailleurs plus restreinte. Par suite, la société requérante ne peut utilement se prévaloir, à l’encontre de la décision attaquée, des stipulations de l’article 1er du premier protocole additionnel à la convention européenne de sauvegarde des droits de l’homme et des libertés fondamentales.

12. En second lieu, la décision attaquée ayant été prise en application des dispositions législatives et réglementaires mentionnées au point 1, qui subordonnent la prise en charge d’une spécialité pharmaceutique à son inscription sur la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale en fonction, notamment, du niveau du service médical rendu et d’amélioration du service médical rendu, le moyen tiré de ce que la décision en litige serait constitutive d’une perte de chance sérieuse pour les patients dans la mesure où elle aurait pour effet d’empêcher les établissements de santé d’acquérir la spécialité Nexviadyme en raison du coût de cette spécialité ne peut qu’être écarté.

13. Il résulte de tout ce qui précède que les conditions de l’inscription sur la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale dans les indications considérées de la spécialité Nexviadyme n’étaient, eu égard à l’appréciation du service médical rendu de cette spécialité, pas satisfaites et que les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale étaient fondés à la refuser.

14. Par suite, la société Sanofi Winthrop industrie n’est pas fondée à demander l’annulation des décisions qu’elle attaque. Ses conclusions à fin d’injonction et celles présentées au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative ne peuvent dès lors qu’être également rejetées.

D E C I D E :

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Article 1er : La requête de la société Sanofi Winthrop industrie est rejetée.

Article 2 : La présente décision sera notifiée à la société Sanofi Winthrop industrie, à la ministre du travail, de la santé, des solidarités et des familles et au ministre de l’économie, des finances et de la souveraineté industrielle et numérique.

Délibéré à l’issue de la séance du 5 décembre 2024 où siégeaient : M^me Gaëlle Dumortier, présidente de chambre, présidant ; M. Edouard Geffray, conseiller d’Etat et M^me Anne Redondo, maîtresse des requêtes-rapporteure.

Rendu le 30 décembre 2024.

La présidente :

Signé : M^me Gaëlle Dumortier

La rapporteure :

Signé : M^me Anne Redondo

Le secrétaire :

Signé : M. Hervé Herber