Affaire T-483/22

Genzyme Europe BV

contre

Commission européenne

Arrêt du Tribunal (cinquième chambre élargie) du 24 septembre 2025

« Santé publique – Médicaments à usage humain – Autorisation de mise sur le marché du médicament Nexviadyme (avalglucosidase alfa) – Non-reconnaissance de l’avalglucosidase alfa comme nouvelle substance active – Directive 2001/83/CE – Règlement (CE) no 726/2004 – Document de la Commission “Avis aux demandeurs, volume 2A, procédures d’autorisation de mise sur le marché, chapitre 1, autorisation de mise sur le marché” – Niveau de preuve – Obligation de motivation – Principe de bonne administration – Droit d’être entendu – Décision de supprimer le médicament du registre des médicaments orphelins de l’Union – Règlement (CE) no 141/2000 – Règlement (CE) no 847/2000 – Bénéfice notable – Niveau de preuve – Obligation de motivation »

1. Rapprochement des législations – Médicaments à usage humain – Autorisation de mise sur le marché – Médicaments orphelins – Procédures d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament et de réexamen de la désignation d’un médicament comme médicament orphelin – Nouvelle substance active et bénéfice notable – Pouvoir d’appréciation des autorités de l’Union – Appréciation des éléments factuels d’ordre scientifique et technique hautement complexes – Large pouvoir d’appréciation – Contrôle juridictionnel – Limites – Erreur manifeste d’appréciation – Défaut ou insuffisance de motivation

   [Règlements du Parlement européen et du Conseil no 141/2000, art. 3, § 1, b), et no 726/2004, art. 5, § 2, 6, § 3, et 56, § 1, a) ; règlement de la Commission no 847/2000, art. 3, § 2 ; directive du Parlement européen et du Conseil 2001/83, art. 6, § 1, et annexe I, partie II, point 3, premier alinéa]

   (voir points 74-77, 88-90, 121, 209, 210)

2. Droit de l’Union européenne – Interprétation – Actes des institutions – Motivation – Prise en considération – Décisions fondées sur les avis d’une autorité scientifique – Incorporation desdits avis dans la motivation de telles décisions

   (Art. 296 TFUE)

   (voir points 78, 81)

3. Recours en annulation – Actes susceptibles de recours – Notion – Actes produisant des effets juridiques obligatoires – Actes préparatoires – Exclusion – Rapport d’évaluation et avis scientifiques du comité des médicaments à usage humain – Avis du groupe de travail biologie – Actes préparatoires

   (Art. 263 TFUE)

   (voir points 131, 291)

4. Rapprochement des législations – Médicaments à usage humain – Autorisation de mise sur le marché – Nouvelle substance active – Appréciation – Portée

   [Règlement du Parlement européen et du Conseil no 726/2004, art. 5, § 2, 6, § 3, et 56, § 1, a)]

   (voir point 135)

5. Rapprochement des législations – Médicaments à usage humain – Autorisation de mise sur le marché – Nouvelle substance active – Exigences de preuve – Niveau de preuve – Portée

   [Règlement du Parlement européen et du Conseil no 726/2004, art. 5, § 2, 6, § 3, et 56, § 1, a)]

   (voir points 197, 199, 202-209)

6. Rapprochement des législations – Médicaments à usage humain – Autorisation de mise sur le marché – Procédure – Droit d’être entendu – Portée

   [Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne, art. 41, § 2, a) ; règlement du Parlement européen et du Conseil no 726/2004, art. 7, c) ; directive du Parlement européen et du Conseil 2001/83, art. 32, § 3]

   (voir points 286, 290)

7. Rapprochement des législations – Législations uniformes – Médicaments à usage humain – Médicaments orphelins – Procédure de désignation d’un médicament comme médicament orphelin – Bénéfice notable – Critères d’appréciation – Charge de la preuve – Possibilité de bénéfice notable devant être étayée par des éléments de preuve concrets

   [Règlement du Parlement européen et du Conseil no 141/2000, art. 3, § 1, b) ; règlement de la Commission no 847/2000, art. 3, § 2]

   (voir points 306-312, 325, 326)

Résumé

Saisi d’un recours visant l’annulation partielle de la décision de la Commission européenne autorisant la mise sur le marché du médicament biologique à usage humain Nexviadyme – avalglucosidase alfa ( 1 ), qu’il rejette, le Tribunal, statuant en formation élargie à cinq juges, précise notamment plusieurs aspects de l’évaluation de la question de savoir si une substance active peut être considérée comme étant une ‘nouvelle substance active’ (ci-après « NSA ») à la lumière de la définition de ladite notion prévue à l’annexe I du document de la Commission intitulé ‘Avis aux demandeurs, volume 2A, procédures d’autorisation de mise sur le marché, chapitre 1, autorisation de mise sur le marché’ (ci-après l’« avis aux demandeurs »), soulevée dans le cadre d’une demande d’autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain.

La requérante, Sanofi BV, est titulaire depuis 2006 d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le médicament Myozyme, qui est un traitement enzymatique substitutif dont la substance active est l’alglucosidase alfa et qui est indiqué chez les patients atteints de la maladie de Pompe, une maladie héréditaire rare. La requérante a, par la suite, remodelé la structure moléculaire de l’alglucosidase alfa dans l’optique d’améliorer le traitement des patients. En mars 2014, la Commission a adopté une décision par laquelle la substance active ainsi remodelée, l’avalglucosidase alfa, a été désignée comme médicament orphelin pour le traitement de la maladie de Pompe et inscrite au registre des médicaments orphelins de l’Union conformément au règlement no 141/2000, le maintien de ladite désignation devant être réévaluée ultérieurement au stade de la demande d’AMM ( 2 ).

Le 11 septembre 2020, la requérante a présenté à l’Agence européenne des médicaments (EMA) une demande d’AMM pour un médicament dénommé Nexviadyme, dont la substance active est l’avalglucosidase alfa, la substantive active remodelée d’alglucosidase alfa présente dans le médicament déjà autorisé Myozyme. Elle a également revendiqué le maintien de la désignation de Nexviadyme en tant que médicament orphelin au moment de l’octroi de l’AMM. Ces demandes ont conduit à la saisine de plusieurs comités de l’EMA, à savoir, d’une part, le comité des médicaments à usage humain (ci après le « CHMP »), qui est chargé de formuler l’avis de l’EMA en ce qui concerne l’octroi d’une AMM d’un médicament à usage humain et sur toute question relative à l’évaluation de médicaments à usage humain ( 3 ), lui-même étant assisté par le groupe de travail biologie du CHMP, chargé de lui fournir des recommandations sur toute question relative, directement ou indirectement, aux aspects qualitatifs des médicaments biologiques , et, d’autre part, le comité des médicaments orphelins (ci après le « COMP »), qui est chargé d’examiner les demandes de désignation de médicaments en tant que médicaments orphelins ( 4 ). À la suite de la procédure d’examen et des procédures de réexamen conduites à la demande de la requérante, la Commission a adopté la décision attaquée le 24 juin 2022 .

Par cette décision, d’une part, le statut de NSA a été implicitement refusé à l’avalglucosidase alfa, excluant ainsi la possibilité pour le Nexviadyme de bénéficier d’une période de protection réglementaire des données d’une durée de huit ans et d’une période de protection réglementaire de la mise sur le marché d’une durée de dix ans ( 5 ). D’autre part, en raison d’une insuffisance de preuves de son bénéfice notable par rapport au Myozyme, le Nexviadyme n’a pas été qualifié de « médicament orphelin », excluant ainsi la possibilité qu’il bénéficie d’une période d’exclusivité commerciale de dix ans ( 6 ). Par conséquent, le médicament Nexviadyme a été rayé du registre des médicaments orphelins de l’Union. La requérante a donc saisi le Tribunal d’un recours en annulation de la décision attaquée portant sur ces deux qualifications en ce que la Commission aurait méconnu la réglementation en cause, violé le principe de bonne administration et commis des erreurs manifestes d’appréciation, tout en se fondant sur une motivation inadéquate.

Appréciation du Tribunal

En premier lieu, le Tribunal écarte toute erreur de droit quant au point de référence juridique pertinent pour l’évaluation du statut de NSA d’une substance active biologique comme celle en cause en l’espèce. Le Tribunal distingue ainsi une demande d’extension d’une AMM existante ( 7 ) de la demande présentée en l’espèce, à savoir une demande d’AMM complète et indépendante ( 8 ), assortie d’une demande de reconnaissance du statut de NSA au titre de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. Ces procédures sont fondées sur des bases juridiques et des dossiers différents et ont des objectifs différents. Ainsi, dans une demande d’extension d’une AMM pour un médicament biologique, le demandeur vise à démontrer que, nonobstant le remplacement de la substance active biologique par une substance active biologique ayant une structure moléculaire légèrement différente, les caractéristiques d’efficacité ou de sécurité de ces deux substances actives ne présentent pas de différences significatives. En revanche, dans le cas d’espèce, la requérante visait justement à distinguer l’avalglucosidase alfa de l’alglucosidase alfa et donc se prévalait de leurs différences significatives. Le Tribunal conclut donc que, eu égard au fondement juridique de la demande d’AMM et de la demande de reconnaissance du statut de NSA en l’espèce, et en l’absence de définition plus précise prévue par le législateur de l’Union, le CHMP et la Commission pouvaient, sans commettre d’erreur de droit, analyser le statut de NSA de l’avalglucosidase alfa à la lumière de la définition de cette notion figurant à l’annexe I de l’avis aux demandeurs et, à ce titre, au regard des critères qu’elle vise.

En deuxième lieu, le Tribunal juge que, n’est pas entachée d’erreurs manifestes d’appréciation, l’évaluation du statut de NSA de l’avalglucosidase alfa au titre du critère contenu dans le premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, qui impose au demandeur d’AMM de démontrer que la substance active sous évaluation n’a pas encore été autorisée dans un médicament à usage humain dans l’Union. S’agissant de la méthodologie appliquée par le CHMP et la Commission, le Tribunal relève que, en l’absence d’indications détaillées , le CHMP et la Commission disposent d’une large marge d’appréciation pour non seulement l’interprétation et l’application de la définition de NSA prévue par l’avis aux demandeurs, mais également l’identification des notions scientifiques précises à prendre en considération, dès lors que les évaluations nécessaires impliquent l’appréciation d’éléments factuels d’ordre scientifique et technique hautement complexes. Ainsi, le choix méthodologique retenu par le CHMP et endossé par la Commission, selon lequel, en substance, la circonstance qu’une substance active n’ait pas encore été autorisée ne suffit pas en tant que telle pour lui reconnaître le statut de NSA, quand bien même le premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs n’exige pas que la substance active candidate apporte une amélioration par rapport à une substance active précédemment autorisée, ne saurait être considéré comme étant un choix ayant manifestement dépassé les limites du pouvoir d’appréciation de ces autorités à l’égard de l’économie de ladite annexe. En effet, le premier tiret ne saurait être lu en faisant abstraction du troisième tiret.

La Commission n’a donc pas commis d’erreur en concluant que les différences présentes dans une substance active par rapport à une autre ne font pas obstacle à ce que ces substances soient considérées comme constituant une même substance active. Par ailleurs, le Tribunal juge que le CHMP et la Commission n’ont pas omis de prendre en considération tous les éléments et circonstances pertinents en écartant l’approche préconisée par la requérante et European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), selon laquelle des modifications apportées à une substance active ayant une incidence sur la fonctionnalité thérapeutique du médicament conduiraient d’office à la reconnaissance du statut de NSA pour la substance ainsi modifiée au titre du premier tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs. En effet, le fait que de tels développements puissent être examinés au titre du troisième tiret permet que leur apport véritable en termes de différences sensibles sur le plan de la sécurité et/ou de l’efficacité soit apprécié. En troisième lieu, le Tribunal statue sur la revendication du statut de NSA au titre du troisième tiret de l’annexe I de l’avis aux demandeurs, lequel nécessite de démontrer que les propriétés de la substance active sous évaluation diffèrent sensiblement de celles d’une substance déjà autorisée en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité, et ce en raison de différences au niveau d’un ou de plusieurs éléments, dont la structure moléculaire, la nature du matériau source ou le procédé de fabrication. Tout d’abord, il relève que la réglementation ne spécifie pas le niveau de preuve requis . Ensuite, il estime que, pour être qualifiées de sensibles, les différences doivent dépasser un certain seuil quantitatif ou qualitatif , impliquant une incidence clinique positive allant au-delà de la simple non-infériorité . Ainsi, des ‘indices suffisants’ ne sauraient suffire, d’autant moins en présence de doutes sur la fiabilité des données fournies par le demandeur. Dans ce cadre, le Tribunal rappelle que le critère selon lequel les propriétés de la substance active sous évaluation en ce qui concerne la sécurité et/ou l’efficacité doivent différer « sensiblement » de celles de la substance déjà autorisée se justifie par la nécessité de ne pas faire débuter indûment de nouvelles périodes de protection réglementaire des données et de la mise sur le marché. Enfin, le Tribunal conclut que le CHMP et la Commission n’ont pas commis d’erreur manifeste d’appréciation en considérant que les éléments de preuve fournis n’étaient pas suffisants pour reconnaître à l’avalglucosidase alfa le statut de NSA.

En quatrième lieu, sur le plan procédural, le Tribunal considère que les procédures d’examen et de réexamen de la demande de statut de NSA pour l’avalglucosidase alfa ne méconnaissaient pas le principe de bonne administration, notamment en ce qu’aucun défaut d’information n’a entaché ces procédures d’illégalité et que le droit de la requérante d’être entendu a été respecté ( 9 ). Tout d’abord, le Tribunal juge que ne saurait constituer une irrégularité la circonstance que des considérations scientifiques soient appliquées dans une évaluation d’une demande de statut de NSA, alors qu’elles sont susceptibles de figurer également dans une ébauche de projet de document de réflexion du CHMP non encore disponible au public, faute d’avoir été adoptée par ce comité. En effet, c’est en fonction de leur expérience et afin de fournir les meilleurs avis scientifiques possibles que les membres du CHMP sont nommés et que ses différents rapporteurs et corapporteurs ainsi que les membres de leurs équipes d’assesseurs sont désignés. Partant, il ne saurait être attendu de ces personnes qu’elles écartent des approches, des connaissances et des pratiques scientifiques qui pourraient leur sembler pertinentes et qui, de surcroît, leur ont été recommandées par un groupe de travail chargé de leur apporter un soutien, au seul motif que lesdites approches, connaissances et pratiques figureraient dans une ébauche de projet de document de réflexion . Ensuite, s’agissant du prétendu défaut d’information de la requérante quant au rôle et aux travaux du groupe de travail biologie, le Tribunal considère que, eu égard à la publication en ligne des règlements intérieurs du CHMP et de ce groupe de travail, elle a été mise en mesure de s’informer sur ceux-ci. Enfin, sur la violation alléguée du droit d’être entendu, le Tribunal constate que l’avis du groupe de travail biologie ne constitue qu’un acte intermédiaire et préparatoire à l’avis du CHMP et à la décision attaquée, et que, en conséquence, il n’existe pas de droit général ou absolu de présenter des observations orales devant ce groupe. Ainsi, le Tribunal conclut également à l’absence de violation du principe de bonne administration.

En cinquième lieu, quant à la décision de ne pas qualifier le médicament d’« orphelin » au motif qu’il ne présentait pas de bénéfice notable par rapport au Myozyme, le Tribunal conclut à l’absence d’application par l’EMA d’un niveau de preuve excessivement strict. En particulier, il souligne que le règlement no 141/2000 n’établit aucune présomption générale quant à l’existence ou à l’absence d’un bénéfice notable. Il souligne également que l’analyse se fonde sur une évaluation comparative approfondie, objective et contradictoire des éléments factuels d’ordre scientifique et technique hautement complexes avancés par le promoteur, lesquels, par leur nature même, ne sont pas dans tous les cas exempts d’incertitude scientifique. Ces éléments requièrent que le COMP, lié par son devoir de fournir le meilleur avis scientifique possible, prenne position, selon son appréciation desdits éléments et la plausibilité des conclusions quant au bénéfice notable du médicament sous évaluation qui en sont tirées. N’ayant pas contesté le bien-fondé des appréciations du COMP ni démontré qu’elles étaient entachées d’une erreur manifeste d’appréciation, le Tribunal rejette les griefs de la requérante.

( 1 ) Décision d’exécution C(2022) 4531 final de la Commission, du 24 juin 2022, portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain « Nexviadyme – avalglucosidase alfa » au titre du règlement no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil (ci-après la « décision attaquée »).

( 2 ) Règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil, du 16 décembre 1999, concernant les médicaments orphelins (JO 2000, L 18, p. 1).

( 3 ) En vertu de l’article 5, paragraphe 2, de l’article 6, paragraphe 3, et de l’article 56, paragraphe 1, sous a), du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, établissant des procédures de l’Union pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (JO 2004, L 136, p. 1).

( 4 ) En vertu de l’article 56, paragraphe 1, sous c), du règlement no 726/2004 ainsi que de l’article 4, paragraphe 2, sous a), et de l’article 5, paragraphe 5 et paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000.

( 5 ) Au titre de l’article 14, paragraphe 11, du règlement no 726/2004.

( 6 ) Au titre de l’article 8, paragraphe 1, du règlement no 141/2000.

( 7 ) Sur le fondement du point 1, sous c), de l’annexe I du règlement (CE) no 1234/2008 de la Commission, du 24 novembre 2008, concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires (JO 2008, L 334, p. 7), tel que modifié par le règlement délégué (UE) 2021/756 de la Commission, du 24 mars 2021 (JO 2021, L 162, p. 1).

( 8 ) Sur le fondement de l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO 2001, L 311, p. 67), telle que modifiée par la directive (UE) 2022/642 du Parlement européen et du Conseil, du 12 avril 2022 (JO 2022, L 118, p. 4) ; de l’article 3, paragraphe 1, et de l’annexe I, point 4, du règlement no 726/2004.

( 9 ) Tel que consacré à l’article 41 de la charte des droits fondamentaux de l’Union européenne.