Avis n°2025.0032/AC/SEAP du 17 juillet 2025 du collège de la Haute Autorité de santé relatif à l’inscription sur la liste des actes et prestations mentionnée à l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale, de l’acte de séquençage haut débit ciblant un panel de gènes dans la prise en charge médicale des aminoacidopathies les plus fréquentes
Le collège de la Haute Autorité de santé ayant valablement délibéré en sa séance du 17 juillet 2025,
Vu le code de la sécurité sociale, notamment son article L. 162-1-7 ;
Vu la liste des actes et prestations adoptée par la décision de l’Union nationale des caisses d’assurance maladie du 11 mars 2005, modifiée ;
Vu la liste des actes et prestations pour la partie relative aux actes de biologie médicale, telle qu’elle a été définie par la décision de l’Union nationale des caisses d’assurance maladie du 4 mai 2006, modifiée ;
Vu la saisine pluriannuelle de la Direction générale de l’offre de soins (DGOS) du 27 octobre 2021 ;
Vu le rapport d’évaluation technologique intitulé « Séquençage haut débit ciblant un panel de gènes dans la prise en charge médicale des aminoacidopathies les plus fréquentes » adopté par la décision n°2025.0181 du 17 juillet 2025 du collège de la Haute Autorité de santé ;
ADOPTE L’AVIS SUIVANT :
Considérant l’ensemble des éléments recueillis et analysés dans le rapport d’évaluation technologique susvisé, à savoir :
– les conclusions de l’analyse critique de la littérature ;
– les points de vue des organismes professionnels ;
– l’avis de l’Agence de la biomédecine ;
la Haute Autorité de santé donne un avis favorable à l’inscription sur la liste des actes et prestations, mentionnée à l’article L. 162-1-7 du code de la sécurité sociale, de l’acte de séquençage haut débit ciblé des panels de gènes dans la prise en charge médicale des cinq aminoacidopathies ayant fait l’objet du rapport d’évaluation susvisé :
– phénylcétonurie et hyperphénylalaninémies (service attendu [SA] suffisant et amélioration du service attendu
[ASA] de niveau III) ;
– troubles du cycle de l’urée (service attendu [SA] suffisant et amélioration du service attendu [ASA] de niveau III) ;
– leucinose (service attendu [SA] suffisant et amélioration du service attendu [ASA] de niveau III) ;
– tyrosinémie de type 1 (service attendu [SA] suffisant et amélioration du service attendu [ASA] de niveau III) ;
– homocystinurie par déficit en cytathionine-β-synthase (CBS) (service attendu [SA] suffisant et amélioration du service attendu [ASA] de niveau III).
La Haute Autorité de santé considère que le séquençage haut débit ciblé des panels de gènes peut être réalisé chez les patients :
– présentant une anomalie biologique faisant suspecter une étiologie génétique ;
– pour lesquels l’évaluation clinique initiale n’a pas permis d’établir un diagnostic précis en raison d’un tableau atypique ou incomplet ;
– pour lesquels une atteinte multigénique est envisageable, le séquençage haut débit (NGS) permet une analyse simultanée de plusieurs gènes impliqués dans des tableaux cliniques proches ou chevauchants.
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Concernant la composition des panels de gènes permettant la recherche de variants pathogènes pour les cinq aminoacidopathies évaluées :
– panel de 7 gènes, commun aux hyperphénylalaninémies : PAH, PTS, DNAJC12, PCBD1, SPR, QDPR, GCH1
– panel de 10 gènes pour les troubles du cycle de l’urée : NAGS, OTC, CPS1, SLC25A13, SLC25A15, SLC7A7, ASS1, ASL, ARG1, CA5A
– panel de 6 gènes pour la leucinose : BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD, BCAT2, PPM1K
– panel de deux gènes pour la tyrosinémie de type 1 : FAH, GSTZ1
– gène unique de l’homocystinurie par déficit en CBS : CBS
Concernant les performances diagnostiques du NGS par rapport à la technique Sanger, les données disponibles dans la littérature scientifique ont permis de démontrer une concordance positive parfaite des deux tests mais n’ont pas permis d’estimer le rendement diagnostique des panels NGS par rapport au Sanger.
La Haute Autorité de santé considère cependant que l’analyse simultanée de plusieurs gènes ou panel de gènes par NGS offre des bénéfices significatifs dans la prise en charge de patients atteints de l’une des cinq aminoacidopathies ayant fait l’objet du rapport d’évaluation susvisé en permettant :
– la confirmation rapide du diagnostic biochimique ;
– la réduction de l’errance diagnostique notamment dans les cas de phénotypes complexes ou atypiques ;
– l’adaptation de la stratégie thérapeutique en fonction du variant identifié ;
– la détection des variations du nombre de copies (CNV) et des variants en mosaïque ;
– la réalisation d’un multiplexage ;
– le conseil génétique.
La Haute Autorité de santé considère également que la méthode NGS est pertinente pour une analyse ciblée d’un ou deux gènes comportant de nombreux exons grâce à sa capacité à séquencer l’ensemble de ces régions en une seule fois. Toutefois, la méthode Sanger conserve une place pour la recherche d’un variant familial ciblé.
Concernant les conditions de réalisation, la Haute Autorité de santé rappelle qu’il existe un cadre juridique¹ pour les analyses par panels de gènes. La Haute Autorité de santé préconise par ailleurs, eu égard au contexte clinique particulier de ces maladies rares :
– la nécessité de réaliser des analyses de panels de gènes dans des laboratoires ayant développé une expertise dans les indications considérées, ayant les capacités et compétences techniques pour réaliser la plupart des analyses génétiques et étant en lien avec les centres de référence des maladies rares correspondant à ces indications ;
– la nécessité pour les prescripteurs de travailler dans un cadre pluridisciplinaire, en étroite coordination avec les laboratoires réalisant les analyses, de posséder des compétences en génétique ainsi qu’une bonne connaissance des cinq aminoacidopathies ayant fait l’objet de cette évaluation. Ces prescripteurs doivent exercer en lien avec des centres experts, notamment ceux de la filière G2M ;
– la centralisation au sein du même laboratoire des analyses réalisées au sein d’une même famille afin d’assurer une mise à jour optimale de l’interprétation, en fonction des données disponibles ;
– l’information claire du patient et de son entourage sur les résultats obtenus à l’issue d’une analyse par panel de gènes afin qu’ils soient en mesure de prendre une décision éclairée quant à la suite de la prise en charge ;
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– un délai raisonnable pour le rendu des résultats de l’analyse afin de limiter l’attente des patients et permettre une prise en charge adaptée à la pathologie suspectée.
La Haute Autorité de santé précise que la composition des panels de gènes à séquencer et analyser par la technique du séquençage haut débit ciblé pourra être amenée à évoluer. Des nouvelles évaluations seront menées de manière dynamique en réponse à l’évolution des connaissances scientifiques (identification de nouvelles données probantes). Les modalités de cette actualisation seront détaillées dans un document dédié établi par la Haute Autorité de santé.
Le présent avis sera publié au Bulletin officiel de la Haute Autorité de santé.
Fait à le 17 juillet 2025.
Pour le collège : Le président de la Haute Autorité de santé, P^R LIONEL COLLET Signé
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1. DA COMPARE FOOTNOTE PAGES
¹ Les analyses par panels de gènes sont encadrées en particulier par i) la loi n° 2021-1017 du 2 août 2021 relative à la bioéthique (lien), ii) les agences régionales de santé qui délivrent les autorisations d’activité aux laboratoires de biologie médicale pour réaliser des examens de génétique à des fins médicales en application de l’article L. 1131-2-1 du code de la santé (lien) et iii) l’Agence de la biomédecine (ABM) qui définit les règles de bonnes pratiques en génétique constitutionnelle à des fins médicales et délivre les agréments aux professionnels de santé pour les activités de génétique (lien)