Vu la procédure suivante :

Par une requête et un mémoire en réplique, enregistrés les 14 juin et 31 octobre 2022 au secrétariat du contentieux du Conseil d’Etat, la société par actions simplifiée Novo Nordisk demande au Conseil d’Etat :

1°) d’annuler pour excès de pouvoir la décision du 22 avril 2022 par laquelle les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ont refusé d’inscrire la spécialité Rybelsus sur la liste des médicaments remboursables prévue à l’article L. 162-17 du code de la sécurité sociale et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités et divers services publics prévue à l’article L. 5123-2 du code de la santé publique ;

2°) d’annuler pour excès de pouvoir les décisions implicites de refus d’inscription de la spécialité Rybelsus sur les listes mentionnées au 1°), nées du silence gardé sur sa demande ayant donné lieu à la notification des avis défavorables de la commission de la transparence des 16 décembre 2020 et 21 juillet 2021 ;

3°) d’enjoindre aux ministres compétents de demander à la commission de la transparence de reprendre, sous deux mois à compter de la décision à intervenir, l’évaluation de la spécialité Rybelsus sur le fondement des critères qui auraient dû s’appliquer au moment du dépôt de la demande initiale d’inscription ;

4°) d’enjoindre aux ministres compétents de demander à la Haute Autorité de santé de retirer de son site internet, sous quinze jours à compter de la décision à intervenir, les avis du 16 décembre 2020 et du 21 juillet 2021 ainsi que les scripts des séances de la commission de la transparence s’y rapportant ;

5°) de mettre à la charge de l’Etat la somme de 5 000 euros au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative.

Vu les autres pièces du dossier ;

Vu :

— la directive 89/105/CEE du Conseil du 21 décembre 1988 ;

— le code de la santé publique ;

— le code de la sécurité sociale ;

— le décret n° 2005-850 du 27 juillet 2005 ;

— le code de justice administrative ;

Après avoir entendu en séance publique :

— le rapport de M^me Ariane Piana-Rogez, auditrice,

— les conclusions de M. Mathieu Le Coq, rapporteur public ;

Considérant ce qui suit :

1. En vertu de l’article L. 162-17 du code de la sécurité sociale, les spécialités pharmaceutiques ne peuvent être prises en charge ou donner lieu à remboursement par les caisses d’assurance maladie, lorsqu’elles sont dispensées en officine, que si elles figurent sur une liste établie, selon l’article R. 163-2 du même code, par arrêté conjoint du ministre chargé de la santé et du ministre chargé de la sécurité sociale. En vertu de l’article L. 5123-2 du code de la santé publique, l’achat, la fourniture, la prise en charge et l’utilisation de ces spécialités par les collectivités publiques sont limités aux produits agréés dont la liste est établie par arrêté des mêmes ministres. L’inscription sur ces listes est prononcée après avis de la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé. En vertu du I de l’article R. 163-3 et de l’article R. 163-18 du code de la sécurité sociale, cet avis comporte notamment l’appréciation du bien-fondé de l’inscription du médicament sur ces listes au regard du service médical rendu qu’il apporte, indication par indication.

2. Il ressort des pièces du dossier que la société Novo Nordisk a demandé l’inscription sur les listes mentionnées au point précédent de la spécialité Rybelsus, 3 mg, 7 mg, 14 mg (sémaglutide), comprimés, voie orale, dans des indications, restreintes par rapport à celles de son autorisation de mise sur le marché, correspondant au traitement du diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique, « en bithérapie avec la metformine ou en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou avec la metformine et l’insuline ». Elle demande l’annulation pour excès de pouvoir des décisions par lesquelles les ministres compétents ont refusé l’inscription de cette spécialité sur les listes mentionnées au point précédent.

Sur les décisions implicites de refus d’inscription :

3. La décision du 22 avril 2022, par laquelle les ministres compétents ont refusé de manière expresse la demande d’inscription de la spécialité en cause, s’est substituée aux décisions de refus implicitement nées auparavant du silence gardé sur cette demande d’inscription dans les conditions mentionnées à l’article R. 163-9 du code de la sécurité sociale. Dès lors, les conclusions à fin d’annulation des décisions implicites doivent être regardées comme dirigées contre la décision explicite du 22 avril 2022.

Sur la décision du 22 avril 2022 refusant l’inscription de la spécialité Rybelsus :

En ce qui concerne la légalité externe :

4. En premier lieu, aux termes de l’article 1er du décret du 27 juillet 2005 relatif aux délégations de signature des membres du Gouvernement : « A compter du jour suivant la publication au Journal officiel de la République française de l’acte les nommant dans leurs fonctions ou à compter du jour où cet acte prend effet, si ce jour est postérieur, peuvent signer, au nom du ministre ou du secrétaire d’Etat et par délégation, l’ensemble des actes, à l’exception des décrets, relatifs aux affaires des services placés sous leur autorité : () 2° les () sous-directeurs () ». M. B A, reconduit pour une durée de deux ans dans les fonctions de sous-directeur du financement du système de soins à la direction de la sécurité sociale à compter du 1er juillet 2020, par arrêté du Premier ministre, du ministre des solidarités et de la santé et du ministre de l’action et des comptes publics en date du 2 juin 2020, publié au Journal officiel de la République française le 4 juin 2020, avait compétence pour signer la décision litigieuse au nom du ministre chargé de la sécurité sociale. Il en résulte que le moyen tiré de l’incompétence de l’intéressé pour signer la décision du 22 avril 2022 doit être écarté.

5. En deuxième lieu, pour assurer la transposition des objectifs résultant du 2) de l’article 6 de la directive 89/105/CEE du 21 décembre 1988 du Conseil concernant la transparence des mesures régissant la fixation des prix des médicaments à usage humain et leur inclusion dans le champ d’application des systèmes nationaux d’assurance-maladie, selon lesquels : « Toute décision de ne pas inscrire un médicament sur la liste des produits couverts par le système d’assurance maladie comporte un exposé des motifs fondé sur des critères objectifs et vérifiables, y compris, si nécessaire, les avis ou recommandations sur lesquels les décisions s’appuient () », l’article R. 163-14 du code de la sécurité sociale dispose que : « Les décisions portant refus total ou partiel d’inscription sur les listes ou l’une des listes prévues aux premier et deuxième alinéas de l’article L. 162-17 du présent code et à l’article L. 5123-2 du code de la santé publique () sont communiquées à l’entreprise avec la mention des motifs de ces décisions ainsi que des voies et délais de recours qui leur sont applicables ».

6. La décision litigieuse du 22 avril 2022 mentionne les dispositions dont elle fait application et indique se fonder sur l’insuffisance du service médical rendu par la spécialité Rybelsus en s’appropriant les motifs des avis rendus le 16 décembre 2020 et le 21 juillet 2021 par la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé, eux-mêmes préalablement communiqués à la société requérante. Celle-ci n’est ainsi pas fondée à soutenir que cette décision, qui n’avait pas à répondre à l’argumentation qu’elle avait exposée dans son recours gracieux contre les décisions de refus implicitement nées auparavant auxquelles elle s’est, comme il a été dit, substituée, serait insuffisamment motivée.

En ce qui concerne la légalité interne :

7. Aux termes du I de l’article R. 163-3 du code de la sécurité sociale : « Les médicaments sont inscrits sur les listes ou l’une des listes prévues aux premier et deuxième alinéas de l’article L. 162-17 du présent code et à l’article L. 5123-2 du code de la santé publique au vu de l’appréciation du service médical rendu qu’ils apportent indication par indication. Cette appréciation prend en compte l’efficacité et les effets indésirables du médicament, sa place dans la stratégie thérapeutique, notamment au regard des autres thérapies disponibles, la gravité de l’affection à laquelle il est destiné, le cas échéant, le caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux le cas échéant, et son intérêt pour la santé publique. Les médicaments dont le service médical rendu est insuffisant au regard des autres médicaments ou thérapies disponibles ne sont pas inscrits sur l’une des listes. Le cas échéant, cette appréciation tient compte de l’incertitude résultant de l’absence, constatée au moment de la nouvelle évaluation, d’informations ou d’études complémentaires indispensables exigées dans un avis antérieur de la commission mentionnée à l’article R. 163-15 », c’est-à-dire la commission de la transparence.

8. En premier lieu, il ressort des pièces du dossier que les avis de la commission de la transparence du 16 décembre 2020 et du 21 juillet 2021, que les ministres se sont appropriés, ont retenu un service médical rendu insuffisant en l’absence de place de Rybelsus dans la stratégie thérapeutique. Ces avis se fondent sur l’absence de démonstration de la réduction, par la spécialité, du risque cardio-vasculaire, les études disponibles, menées seulement par comparaison avec un placebo, et non avec la forme injectable du sémaglutide, et portant uniquement sur le critère de jugement biologique intermédiaire de réduction de la glycémie, mesurée par le taux d’HbA1c, ayant seulement démontré, avec un niveau de preuve peu exigeant, qu’elle n’accroissait pas ce risque par rapport au placebo, alors que d’autres molécules antidiabétiques, appartenant ou non à la même classe thérapeutique, ont fait la preuve de résultats positifs s’agissant de leur supériorité par rapport au placebo et que de nombreux comparateurs cliniquement pertinents disposent de données complémentaires sur la morbi-mortalité cardiovasculaire, de sorte que les études cliniques portant uniquement sur le taux d’HbA1C sont désormais considérées comme de moindre intérêt pour démontrer une amélioration de cette morbi-mortalité. Les avis de la commission de la transparence se fondent, en outre, sur le fait que la voie orale, si elle présente un intérêt potentiel dans la prise en charge des patients diabétiques pour améliorer leur qualité de vie et l’adhésion au traitement, n’est pour cette spécialité pas favorable à une bonne observance thérapeutique dès lors que, compte tenu de la dose nécessaire de sémaglutide très élevée par rapport à la voie sous-cutanée et de sa biodisponibilité très faible avec une variabilité importante, elle doit être prise à distance des repas.

9. La société requérante soutient qu’elle ne pouvait anticiper le choix de la commission de la transparence de retenir un nouveau critère de jugement cardiovasculaire alors que la recommandation de bonnes pratiques de la Haute Autorité de santé, publiée en 2013, relative à la stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2, retient le seul critère biologique intermédiaire du taux d’HbA1c pour l’instauration d’un traitement médicamenteux. Cependant, les recommandations de bonnes pratiques élaborées par la Haute Autorité de santé, qui ont pour objet de guider les professionnels de santé dans la définition et la mise en œuvre des stratégies de soins à visée préventive, diagnostique ou thérapeutique les plus appropriées, sur la base des connaissances médicales avérées à la date de leur édiction, ne sauraient être regardées comme constituant une doctrine à laquelle la commission de la transparence serait tenue de se conformer pour l’évaluation des médicaments en vue de leur accès au remboursement. Au demeurant, le document dénommé « Doctrine de la commission de la transparence – Principes d’évaluation de la commission de la transparence relatifs aux médicaments en vue de leur accès au remboursement », qui avait été actualisé en décembre 2020 et rendu public, dans lequel elle précise, comme le prévoit l’article L. 161-37 du code de la sécurité sociale, les modalités et les principes selon lesquels elle met en œuvre les critères d’évaluation des médicaments définis à l’article R. 163-3 du même code, cité au point 7, en vue de leur prise en charge par l’assurance maladie, prévoit que l’appréciation de la place d’un médicament dans la stratégie thérapeutique « est dépendante du contexte de l’évaluation et donc évolutive », notamment en fonction des données cliniques disponibles au moment de l’évaluation. En l’espèce, ainsi qu’il a été dit au point 8, le choix de la commission de la transparence de faire évoluer ses modalités d’appréciation de la place des médicaments antidiabétiques dans la stratégie thérapeutique est justifié par la disponibilité de nouvelles données cliniques permettant de démontrer, pour certains médicaments antidiabétiques, une réduction du risque cardiovasculaire chez les patients traités.

10. Il suit de ce qui précède que la société requérante n’est, en tout état de cause, pas fondée à soutenir que la décision attaquée méconnaîtrait le principe de sécurité juridique, faute pour les ministres compétents d’avoir inscrit la spécialité Rybelsus sur les listes mentionnées au point 1, fût-ce de façon transitoire dans l’attente des résultats de l’étude qu’elle avait engagée en 2019 pour disposer de données complémentaires sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.

11. En deuxième lieu, il résulte des dispositions de l’article R. 163-3 citées au point 7 que la commission de la transparence se fonde sur des critères objectifs et vérifiables au sens des dispositions de l’article 6 de la directive 89/105/CEE du Conseil du 21 décembre 1988 citées au point 5 lorsqu’elle apprécie, par l’avis au vu duquel les ministres prennent leur décision et qu’ils s’approprient le cas échéant à cette occasion, le bien-fondé de l’inscription d’un médicament sur l’une des listes mentionnées au point 1. La circonstance que les modalités d’appréciation de la place de ce médicament dans la stratégie thérapeutique évoluent au regard des données cliniques disponibles sans faire l’objet d’une communication préalable à la société qui l’exploite n’est pas de nature à priver ces critères de leur caractère vérifiable. Par suite, la société requérante n’est pas fondée à soutenir que la décision attaquée méconnaîtrait pour ce motif les dispositions de l’article 6 de la directive 89/105/CEE du Conseil du 21 décembre 1988.

12. En troisième lieu, il résulte de ce qui a été dit aux points 8 et 9 que la société requérante, qui ne conteste pas que les études conduites démontrent seulement la non-infériorité de Rybelsus par rapport au placebo en termes de risque cardiovasculaire, n’est pas fondée à soutenir que la décision attaquée serait entachée d’une erreur manifeste d’appréciation en ce qu’elle s’approprie l’appréciation du service médical rendu portée par la commission de la transparence alors même que cette appréciation n’est pas principalement fondée sur un critère de réduction du taux d’HbA1c ou en ce qu’elle retient que le bénéfice cardiovasculaire de la spécialité n’est pas démontré.

13. Il résulte de tout ce qui précède que la requête de la société Novo Nordisk, y compris ses conclusions à fin d’injonction et celles présentées au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative, doit être rejetée.

D E C I D E :

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Article 1er : La requête de la société Novo Nordisk est rejetée.

Article 2 : La présente décision sera notifiée à la société par actions simplifiée Novo Nordisk et au ministre de la santé et de la prévention.

Copie en sera adressée au ministre de l’économie, des finances et de la souveraineté industrielle et numérique et à la Haute Autorité de santé.

Délibéré à l’issue de la séance du 2 octobre 2023 où siégeaient : M^me Christine Maugüé, présidente adjointe de la section du contentieux, présidant ; M^me Maud Vialettes, M^me Gaëlle Dumortier, présidentes de chambre ; M. Jean-Luc Nevache, M. Jean-Dominique Langlais, M. Alban de Nervaux, conseillers d’Etat et M^me Ariane Piana-Rogez, auditrice-rapporteure.

Rendu le 13 octobre 2023.

La présidente :

Signé : M^me Christine Maugüé

La rapporteure :

Signé : M^me Ariane Piana-Rogez

Le secrétaire :

Signé : M. Hervé Herber