Vu la procédure suivante :

Par une requête et un mémoire en réplique, enregistrés les 20 janvier et 28 juillet 2023 au secrétariat du contentieux du Conseil d’Etat, la société à responsabilité limitée Incyte Biosciences France demande au Conseil d’Etat :

1°) d’annuler pour excès de pouvoir la décision du 23 novembre 2022 par laquelle les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ont refusé d’inscrire sur la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale la spécialité « Minjuvi 200 mg (tafasitamab), poudre pour solution à diluer pour perfusion », demandée dans l’indication suivante : en association avec le lénalidomide, en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, en deuxième ligne de traitement chez les patients non-éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques et, en troisième ligne et plus, seulement chez les patients non éligibles à Kymriah et Yescarta ;

2°) d’enjoindre aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, sur le fondement des articles L. 911-1 et L. 911-3 du code de justice administrative, de procéder à l’inscription demandée dans le délai de quinze jours et sous astreinte de 3 000 euros par jour de retard ou, à défaut, de réexaminer la demande d’inscription, dans le même délai et sous la même astreinte ;

3°) de mettre à la charge de l’Etat la somme de 6 000 euros au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative.

Vu les autres pièces du dossier ;

Vu :

— le code de la santé publique ;

— le code de la sécurité sociale ;

— le décret n° 2005-850 du 27 juillet 2005 ;

— le code de justice administrative ;

Après avoir entendu en séance publique :

— le rapport de M^me Anne Redondo, maîtresse des requêtes,

— les conclusions de M. Thomas Janicot, rapporteur public ;

Vu la note en délibéré, enregistrée le 24 juin 2024, présentée par la société Incyte Biosciences France.

Considérant ce qui suit :

1. Aux termes de l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale, dans sa rédaction applicable à la date de la décision attaquée : « I. – L’Etat fixe, sur demande du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (), la liste des spécialités pharmaceutiques bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché dispensées aux patients dans les établissements de santé mentionnés à l’article L. 162-22-6 qui peuvent être prises en charge, sur présentation des factures, par les régimes obligatoires d’assurance maladie en sus des prestations d’hospitalisation mentionnées au 1° du même article (). Cette liste précise les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge des médicaments et des produits et prestations en sus des prestations d’hospitalisation mentionnées à l’article L. 162-22-6 () ». Le I de l’article R. 162-37 du même code précise que : « La liste des spécialités pharmaceutiques prévue à l’article L. 162-22-7 et leurs conditions de prise en charge sont fixées par arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ». Aux termes du I de l’article R. 162-37-2 de ce code : " L’inscription d’une ou plusieurs indications d’une spécialité pharmaceutique bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché sur la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 est subordonnée au respect de l’ensemble des conditions suivantes : / 1° La spécialité, dans la ou les indications considérées, est susceptible d’être administrée majoritairement au cours d’hospitalisations mentionnées au 1° de l’article R. 162-33-1 ; / 2° Le niveau de service médical rendu de la spécialité dans la ou les indications considérées, apprécié au regard des critères mentionnés au I de l’article R. 162-37-3 est majeur ou important ; / 3° Le niveau d’amélioration du service médical rendu de la spécialité dans la ou les indications considérées, apprécié au regard des critères mentionnés au II de l’article R. 162-37-3 est majeur, important, modéré ou mineur. Il peut être absent lorsque les comparateurs pertinents sont déjà inscrits sur la liste dans la ou les indications considérées ; / 4° Un rapport supérieur à 30 % entre, d’une part, le coût moyen estimé du traitement dans l’indication thérapeutique considérée par hospitalisation et, d’autre part, les tarifs de la majorité des prestations dans lesquelles la spécialité est susceptible d’être administrée dans l’indication considérée, mentionnés au 1° de l’article L. 162-22-10 et applicables l’année en cours. Pour les établissements mentionnés aux d et e de l’article L. 162-22-6, les tarifs de référence sont ceux mentionnés au présent 4°, majorés des éléments mentionnés aux 2° et 3° de l’article R. 162-33-2 « . L’article R. 162-37-3 du même code précise que : » I. – L’appréciation du service médical rendu mentionné au 2° du I de l’article R. 162-37-2 prend en compte l’efficacité et les effets indésirables du médicament, sa place dans la stratégie thérapeutique, notamment au regard des autres thérapies disponibles, la gravité de l’affection à laquelle il est destiné, le caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux et son intérêt pour la santé publique. / II. – L’appréciation de l’amélioration du service médical rendu mentionnée au 3° du I de l’article R. 162-37-2 s’appuie sur une comparaison du médicament, en termes de service médical rendu, avec tous les comparateurs pertinents au regard des connaissances médicales avérées que sont les médicaments, les produits, les actes et les prestations. / A. – Pour apprécier le service médical rendu et l’amélioration du service médical rendu il est tenu compte de l’évaluation mentionnée à l’article R. 163-18 de la commission prévue à l’article L. 5123-3 du code de la santé publique ", c’est-à-dire la commission de la transparence de la Haute autorité de santé.

2. Il ressort des pièces du dossier que le lymphome diffus à grandes cellules B est une forme de cancer du sang caractérisé par une croissance tumorale rapide. En première ligne, le traitement repose sur une immunochimiothérapie dite « R-CHOP » associant le rituximab et quatre principes actifs (cyclophosphamide, hydroxyadriamycine, oncovin vincristine et prednisone) permettant d’obtenir une guérison de plus de la moitié des patients. La société Incyte Biosciences France a demandé l’inscription de la spécialité « Minjuvi 200 mg (tafasitamab), poudre pour solution à diluer pour perfusion » sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités mentionnée à l’article L. 5123-2 du code de la santé publique, dite liste « collectivités », dans l’indication pour laquelle une autorisation d’accès précoce lui a été accordée le 27 janvier 2022 sur la base d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle européenne délivrée le 26 août 2021, à savoir « en association avec le lénalidomide, en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, en rechute ou réfractaire, qui ne sont pas éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques ». Saisie pour avis, la commission de la transparence de la Haute autorité de santé a, le 30 mars 2022, préconisé l’inscription de cette spécialité sur cette liste en limitant l’indication retenue aux « patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, en deuxième ligne de traitement chez les patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques et, en troisième ligne et plus, seulement chez les patients non éligibles aux médicaments à base de CAR-T » (médicaments à base de lymphocytes T dotés de récepteurs antigéniques chimériques, en l’occurrence les spécialités Kymriah et Yescarta). Dans cet avis, la commission de la transparence a reconnu à la spécialité « Minjuvi 200 mg » un niveau de service médical rendu important et une absence d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans l’indication qu’elle a retenue et, pour l’indication correspondant au traitement en troisième ligne des patients éligibles à Kymriah et Yescarta, un service médical rendu insuffisant. La société Incyte Biosciences France a alors sollicité le 22 avril 2022 l’inscription de la même spécialité « Minjuvi 200 mg » sur la liste, prévue à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale, des spécialités pharmaceutiques facturables en sus des prestations d’hospitalisation, dite « liste en sus », dans l’indication retenue par la commission de la transparence pour son inscription sur la liste « collectivités ». S’appropriant les motifs de l’avis rendu le 30 mars 2022 par la commission de la transparence, le ministre de la santé et de la prévention et le ministre de l’économie, des finances et de la souveraineté industrielle et numérique ont refusé le 23 novembre 2022 l’inscription de cette spécialité sur la « liste en sus », en se fondant notamment sur la circonstance que, dans l’indication considérée, les comparateurs pertinents de cette spécialité ne figuraient pas sur cette liste et que, par suite, elle ne remplissait pas, parmi les conditions cumulatives énoncées à l’article R. 162-37-2, celle, énoncée au 3° du I de cet article, l’inscription sur la liste d’une spécialité en cas d’absence d’amélioration du service médical rendu n’étant possible que lorsque ses comparateurs pertinents sont déjà inscrits sur la liste dans la ou les indications considérées. La société Incyte Biosciences France demande l’annulation pour excès de pouvoir de cette décision.

Sur la légalité externe :

3. Aux termes de l’article 1er du décret du 27 juillet 2005 relatif aux délégations de signature des membres du Gouvernement : « A compter du jour suivant la publication au Journal officiel de la République française de l’acte les nommant dans leurs fonctions (), peuvent signer, au nom du ministre ou du secrétaire d’Etat et par délégation, l’ensemble des actes, à l’exception des décrets, relatifs aux affaires des services placés sous leur autorité : 1° les () directeurs d’administration centrale () / 2° les () sous directeurs () ». Selon l’article 3 de ce même décret : « Les personnes mentionnées aux 1° et 3° de l’article 1er peuvent donner délégation pour signer tous actes relatifs aux affaires pour lesquelles elles ont elles-mêmes reçu délégation : () aux fonctionnaires de catégorie A et aux agents contractuels chargés de fonctions d’un niveau équivalent, qui n’en disposent pas au titre de l’article 1er ». En application de ces dispositions, M^me E B, agente contractuelle, adjointe à la sous-directrice du pilotage de la performance des acteurs de l’offre de soins à qui M^me D C, directrice générale de l’offre de soins avait donné délégation à l’effet de signer, au nom du ministre de la santé et de la prévention, tous les actes relevant de ses attributions, à l’exclusion des décrets, par un arrêté du 3 novembre 2022 publié au Journal officiel de la République française du 6 novembre 2022, avait, contrairement à ce qui est soutenu, compétence pour signer, au nom du ministre chargé de la santé, la décision attaquée.

Sur la légalité interne :

En ce qui concerne l’appréciation portée sur l’amélioration du service médical rendu :

4. En l’espèce, il ressort des pièces du dossier que les ministres se sont appropriés l’avis de la commission de la transparence quant à l’appréciation qu’elle a portée sur l’amélioration du service médical rendu de la spécialité. Cette commission, après avoir constaté l’existence d’un besoin médical insuffisamment couvert et avoir relevé, d’abord, que l’étude menée chez 80 patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B ayant reçu principalement un ou deux traitements antérieurs et inéligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, sur un suivi médian de 17,3 mois, avait entraîné un taux de réponse globale de 60 %, ensuite, que les limites méthodologiques des comparaisons indirectes réalisées par la société Incyte Biosciences France ne permettaient pas de tirer de conclusions quant à la place de la spécialité « Minjuvi 200 mg » dans la stratégie thérapeutique et, enfin, l’absence d’évaluation de la qualité de vie et l’absence de données comparatives directes et robustes s’agissant de la durée de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale, dans le contexte d’une maladie grave et mettant en jeu la vie, a estimé que la spécialité « Minjuvi 200 mg » n’apportait pas d’amélioration du service médical rendu dans l’indication considérée.

5. Ainsi, d’une part, cette appréciation ne se fonde pas, contrairement à ce qui est soutenu, sur l’attribution à la spécialité « Minjuvi 200 mg » d’un service médical rendu conditionnel, peu important à cet égard les propos tenus par certains membres de la commission de la transparence lors de ses travaux. Il en résulte que, quelle que puisse être d’ailleurs la doctrine que la commission de la transparence s’est donnée pour émettre ses avis, laquelle n’a pas le caractère d’une prescription qui s’impose aux ministres, le moyen tiré de ce que l’appréciation que la décision retient quant à l’absence d’amélioration du service médical rendu de la spécialité serait entachée d’illégalité au motif que les ministres auraient cru, pour la porter, devoir faire application d’une doctrine de la commission de la transparence, qu’ils auraient interprétée de façon erronée et par laquelle ils se seraient à tort crus liés, selon laquelle l’attribution d’un service médical rendu conditionnel impliquerait une absence d’amélioration du service médical rendu, ne peut qu’être écarté.

6. D’autre part, si la société requérante soutient que le profil des patients inclus dans l’étude qu’elle a fournie à l’appui de sa demande, dont elle détaille les modalités, était représentatif de besoins médicaux persistants, elle ne remet en cause ni ses limites méthodologiques ni l’absence de comparaison directe avec les autres traitements relevant de la prise en charge en deuxième ligne, qui n’a pas permis d’évaluer le bénéfice de la spécialité « Minjuvi 200 mg », alors par ailleurs qu’il ne ressort pas des pièces du dossier que de telles comparaisons directes n’auraient pu être réalisées avec des spécialités autres que Kymriah et Yescarta, qui faisaient l’objet d’un développement concomitant et avec lesquelles aucune comparaison n’était de ce fait attendue. Il s’ensuit que la société Incyte Biosciences France n’est pas fondée à soutenir que les ministres, en s’appropriant l’avis de la commission de la transparence pour retenir que la spécialité « Minjuvi 200 mg » n’apportait pas d’amélioration du service médical rendu, auraient commis une erreur manifeste d’appréciation.

7. Enfin, il ne ressort pas des pièces du dossier, contrairement à ce que soutient la société requérante, que les ministres se seraient fondés, pour reconnaître aux spécialités Yescarta et Kymriah une amélioration du service médical rendu, respectivement modérée et mineure (A et IV), pour le traitement en troisième ligne des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, sur des études non comparatives similaires à celles réalisées pour la spécialité « Minjuvi 200 mg », de sorte que la société requérante n’est en tout état de cause pas fondée à soutenir qu’une amélioration du service médical rendu mineure aurait dû lui être reconnue en vertu du principe d’égalité.

En ce qui concerne l’identification des comparateurs pertinents et leur inscription sur la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale :

8. D’une part, il ressort des pièces du dossier que le rituximab est susceptible d’être administré, pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, en deuxième ligne chez les patients non éligibles à une autogreffe et non candidats à une chimiothérapie haute dose ultérieure dans le cadre d’un protocole de chimiothérapie de rattrapage. Il en est de même en troisième ligne, où le rituximab peut être utilisé en association à diverses chimiothérapies. Le rituximab et ses biosimilaires constituent ainsi des comparateurs pertinents de la spécialité « Minjuvi 200 mg », dans son indication correspondant au traitement, en deuxième ligne, des patients non-éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques et, en troisième ligne et plus, des patients non éligibles aux médicaments à base de CAR-T. Toutefois, dans ces indications thérapeutiques, le rituximab est utilisé hors de son autorisation de mise sur le marché, ce que ne remet pas en cause la circonstance, à la supposer même établie, qu’une telle utilisation ait pu faire l’objet, dans certains cas, d’une prise en charge en dehors des forfaits hospitaliers. Par suite, le rituximab n’étant inscrit sur la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d’hospitalisation mentionnée à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale que pour les indications thérapeutiques qui figurent dans son autorisation de mise sur le marché, la société Incyte Biosciences France n’est pas fondée à soutenir que les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, qui n’ont ainsi pas méconnu les dispositions de l’article R. 162-37-2 du code de la sécurité sociale, auraient commis une erreur de fait et une erreur manifeste d’appréciation en ne prenant pas en compte les protocoles de chimiothérapie associés au rituximab pour refuser d’inscrire la spécialité « Minjuvi 200 mg » sur la liste prévue à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale.

9. D’autre part, il ressort des pièces du dossier que si les médicaments Kymriah et Yescarta sont susceptibles d’être administrés, comme la spécialité « Minjuvi 200 mg », pour le traitement en troisième ligne des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, la société requérante n’a demandé son inscription sur la « liste en sus », en troisième ligne et plus, que chez les patients non éligibles à Kymriah et Yescarta, indication qui est d’ailleurs la seule, s’agissant de cette ligne de traitement, pour laquelle un service médical important lui a été reconnu par l’avis de la commission de la transparence du 30 mars 2022, alors qu’il a été qualifié d’insuffisant pour le traitement des patients éligibles à Kymriah et Yescarta. Dans ces conditions, l’indication considérée n’incluant pas les patients éligibles à ces médicaments, qui ne peuvent donc être regardés comme ayant la même place dans la stratégie thérapeutique, les dispositions citées au point 1 font nécessairement obstacle, contrairement à ce que soutient la société requérante, à ce qu’ils puissent être au nombre des comparateurs pertinents de la spécialité « Minjuvi 200 mg ».

10. Par suite, en l’absence de comparateurs pertinents déjà inscrits sur la liste mentionnée à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale dans les indications considérées, les conditions de l’inscription sur cette liste de la spécialité « Minjuvi 200 mg » n’étaient, eu égard à l’absence d’amélioration du service médical rendu de cette spécialité, pas satisfaites et les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale étaient fondés à la refuser.

11. Il résulte de tout ce qui précède que la société Incyte Biosciences France n’est pas fondée à demander l’annulation de la décision qu’elle attaque. Ses conclusions à fin d’injonction et celles présentées au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative ne peuvent par suite qu’être également rejetées.

D E C I D E :

— -------------

Article 1er : La requête de la société Incyte biosciences France est rejetée.

Article 2 : La présente décision sera notifiée à la société à responsabilité limitée Incyte Biosciences France, à la ministre du travail, de la santé et des solidarités et au ministre de l’économie, des finances et de la souveraineté industrielle et numérique.

Délibéré à l’issue de la séance du 19 juin 2024 où siégeaient : M. Pierre Collin, président adjoint de la section du contentieux, présidant ; M^me Maud Vialettes, M^me Gaëlle Dumortier, présidentes de chambre ; M. Jean-Luc Nevache, M. Vincent Mazauric, conseillers d’Etat, M^me Catherine Brouard Gallet, conseillère d’Etat en service extraordinaire et M^me Anne Redondo, maîtresse des requêtes-rapporteure.

Rendu le 17 juillet 2024.

Le président :

Signé : M. Pierre Collin

La rapporteure :

Signé : M^me Anne Redondo

La secrétaire :

Signé : M^me Paule Troly