TRIBUNAL DE GRANDE INSTANCE DE PARIS JUGEMENT rendu le 26 janvier 2018

3^e chambre 2^e section N° RG : 16/01225

Assignation du 02 décembre 2015

DEMANDERESSE Société ETHYPHARM SA 194 Bureau de la Colline Bâtiment D 92213 SAINT CLOUD CEDEX représentée par Maître Raphaëlle DEQUIRÉ-PORTIER de l’AARPI GIDE LOYRETTE NOUEL AARPI, avocats au barreau de PARIS, vestiaire #T0003

DÉFENDERESSE Société MERCK SHARP & DOHME CORP 126 East Lincoln Avenue Rahway NJ 07065-0907 USA représentée par Maître Pauline DEBRÉ du LLP LINKLATERS LLP, avocats au barreau de PARIS, vestiaire #J0030

COMPOSITION DU TRIBUNAL François A, Premier Vice-Président adjoint Françoise BARUTEL, Premier Vice-Président Marie-Christine C, Premier Vice-Président assisté de Jeanine R, Faisant fonction de Greffier,

DÉBATS À l’audience du 01 décembre 2017 tenue en audience publique devant François ANCEL et Françoise BARUTEL, juges rapporteurs, qui, sans opposition des avocats, ont tenu seuls l’audience, et, après avoir entendu les conseils des parties, en ont rendu compte au Tribunal, conformément aux dispositions de l’article 786 du Code de Procédure Civile.

JUGEMENT Prononcé publiquement par mise à disposition au greffe Contradictoire en premier ressort

FAITS, PROCÉDURE ET PRÉTENTIONS DES PARTIES La Société ETHYPHARM se présente comme un laboratoire pharmaceutique français, créé en 1977, ayant fabriqué et mis sur le marché plus de 50 produits thérapeutiques dans le monde, et ayant pour clients tant des laboratoires princeps que des génériqueurs.

Elle expose qu’elle envisage de commercialiser un générique de l’aprépitant, principe actif utilisé notamment pour le traitement des nausées liées à la chimiothérapie, après l’expiration des droits de propriété industrielle protégeant ce principe actif. Dans le cadre de ce projet qui a démarré en avril 2012 elle a déposé plusieurs demandes d’AMM en février 2016 notamment en France. La Société MSD SHARP & DOHME Corp (ci-après société MSD) se présente comme une société de droit américain, filiale du groupe pharmaceutique américain dirigé par la société MERCK & Co., Inc. (ci- après le Groupe MSD). Le groupe MSD, qui est plus particulièrement spécialisé dans les traitements du diabète, du cancer, de l’hépatite C ainsi que dans les vaccins, expose consacrer chaque année plus de six milliards de dollars dans ses efforts de recherche, et compter en France plus de 2.500 collaborateurs, quatre sites de production et deux centres de recherche. Le groupe MSD a mené dans les années 1990 un programme de recherche sur les antagonistes des récepteurs de la tachykinine (projet substance P). En effet, la substance P, qui a été identifiée comme étant à l’origine de très nombreux troubles notamment du système nerveux central tels que des troubles psychiatriques, des maladies inflammatoires ou des nausées et vomissements, est activée lorsqu’elle se fixe sur ses récepteurs. L’aprépitant est un antagoniste des récepteurs de la tachykinine et plus précisément des récepteurs de la substance P. En empêchant la substance P de se fixer sur ses récepteurs l’aprépitant permet donc d’éviter l’apparition de ces troubles. Le groupe MSD était titulaire d’un brevet européen EP 0 577 394 (EP 394) intitulé «Morpholine et Thiomorpholine, antagonistes du récepteur de tachykinine » qui couvre l’aprépitant en tant que principe actif et qui a expiré le 30 juin 2013. Sur la base de ce brevet le groupe MSD a obtenu un CCP FR04C0010 qui couvre l’aprépitant et expire le 11 novembre 2018.

Le groupe MSD a déposé le 9 décembre 2002 sous priorité d’une demande de brevet américaine du 10 décembre 2001, un brevet européen EP 1 455 756 (ci-après EP 756) délivré le 9 juillet 2008 qui vise à proposer une composition nanoparticulaire du principe actif « aprépitant » présentant une meilleure biodisponibilité orale que les compositions pharmaceutiques connues et ayant pour titre «composition pharmaceutique nanoparticulaire à base d’un antagoniste du récepteur de la tachykinine ». Ce brevet a fait l’objet d’une opposition par deux génériqueurs les sociétés TEVA et HEXAL le 6 avril 2009 pour insuffisance de description, défaut de clarté, défaut de nouveauté et défaut d’activité inventive. En réponse la société MSD a notamment soumis une requête en modification, et par décision du 3 décembre 2010, la

division de l’opposition de l’OEB a rejeté l’opposition et jugé que le brevet sous sa forme modifiée était valide (la revendication 1 a été modifiée et les revendications 9 à 13 supprimées). Par décision du 17 juillet 2014, la Chambre des recours a jugé que le brevet tel que modifié était valide, et la publication est intervenue le 23 septembre 2015. La forme nanonisée de l’aprépitant revendiquée par le brevet EP 756, indiquée dans la prévention des nausées et vomissements post- opératoires ainsi que dans la prévention des nausées et vomissements chimio-induits, est un médicament dénommé EMEND, dont la structure chimique qui le compose était protégée par le brevet EP 394, qui a été autorisé le 27 mars 2003 aux États-Unis, le 11 novembre 2003 en Europe, et qui est commercialisé en France depuis septembre 2004. Le 9 novembre 2015 la société ETHYPHARM a écrit à la société MSD pour lui indiquer qu’elle estimait que le brevet EP 756 était nul et lui demander d’y renoncer, et par exploit du 2 décembre 2015, elle a assigné la société MSD en nullité de la partie française du Brevet EP 756. Dans ses dernières conclusions récapitulatives notifiées par voie électronique le 6 octobre 2017, la société ETHYPHARM, au visa des articles L.614-12 du Code de la Propriété Intellectuelle et 138 de la Convention de Munich, demande en ces termes au tribunal de :

- Juger que les revendications n° 1 à 9 de la partie française du brevet EP 1 455 756 B2 doivent être annulées pour insuffisance de description;

- Juger que les revendications n° 1 à 9 de la partie française du brevet EP 1 455 756 B2 ont été étendues au-delà de la portée du brevet délivré;

- Juger que les revendications n° 1 à 9 de la partie française du brevet EP 1 455 756 B2 sont dépourvues d’activité inventive ; À titre subsidiaire,
- Juger que les revendications n° 1 à 9 de la partie française du brevet EP 1 455 756 B2 sont dépourvues de nouveauté ;

En conséquence,
- Prononcer la nullité des revendications n° 1 à 9 de la partie française du brevet EP 1 455 756 B2 ;

- Ordonner la transmission de la décision à intervenir à l’INPI et à l’OEB aux fins d’inscription au Registre national des brevets et au

Registre européen des brevets, à l’initiative du greffier ou de la partie la plus diligente et aux frais de MSD Sharp & Dohme Corp ;

-Ordonner à la société MSD Sharp & Dohme Corp de payer à Ethypharm la somme de 200.000 €, en application de l’article 700 du Code de Procédure Civile ;

- Condamner la société MSD Sharp & Dohme Corp aux entiers dépens;

- Ordonner l’exécution provisoire du présent jugement nonobstant appel et sans constitution de garantie. Dans ses dernières conclusions récapitulatives notifiées par voie électronique le 26 octobre 2017, la société MSD, au visa des articles L.614-12 du Code de la propriété intellectuelle, 138 de la Convention sur le brevet européen, 2224 du Code civil, 31,122, 695, 699 et 700 du Code de procédure civile, demande en ces termes au tribunal de : À titre principal, DECLARER irrecevables les demandes de la société Ethypharm à rencontre de la société MSD, Sharp & Dohme Corp pour prescription. À titre subsidiaire, DIRE ET JUGER que la demande de nullité des revendications du brevet européen n° EP 1 455 756 est mal fondée ; En conséquence, DEBOUTER la société Ethypharm de l’ensemble des demandes, fins et prétentions à l’égard de la société MSD, Sharp & Dohme Corp. ; En tout état de cause, CONDAMNER la société Ethypharm à payer à la société MSD, Sharp & Dohme Corp. la somme de 400 000 €, sauf à parfaire, en application de l’article 700 du Code de procédure civile ; CONDAMNER la société Ethypharm aux entiers dépens, dont distraction au profit de Linklaters LLP, avocats au barreau de Paris, conformément à l’article 699 du Code de procédure civile.

L’ordonnance de clôture a été rendue le 2 novembre 2017.

MOTIFS DE LA DECISION

Sur la présentation du brevet Le brevet expose que des preuves ont été examinées quant à l’utilité des antagonistes des récepteurs des tachykinines dans le traitement de divers troubles et maladies listées dans les [0002] et [0003] du brevet, et que des tentatives ont été faites pour fournir des antagonistes des récepteurs de la substance P et d’autres peptides tachykinines pour traiter plus efficacement les divers troubles et maladies sus-mentionnés. Le brevet indique ainsi que le brevet US n°5 719 147 (US 147) et le brevet US n°6 096 742 (US 742) dévoilent certains composés de la morpholine et de la thiomorpholine antagonistes de la substance P. En particulier le composé 2-(R)-(l-(R)-(3,5bis(trifluorométhy)-

phényl)éthoxy)-3-(S)-(4-fluoro)-phényl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4- triazolo)-méthylmorpholine est dévoilé au titre de l’exemple 75 du brevet US 147. Le brevet explique ensuite que des compositions de nanoparticules, décrites pour la première fois dans le brevet US n°5 145 684 (US 684) sont des particules constituées d’un agent thérapeutique ou diagnostic peu soluble ayant absorbé à sa surface un stabilisateur de surface non-réticulé. Le brevet, qui ne mentionne pas que le brevet US 684 enseigne que les compositions nanoparticulaires permettent d’améliorer la biodisponibilité des principes actifs faiblement solubles dans l’eau, précise que cette référence (à savoir les compositions de nanoparticules décrites pour la première fois dans le brevet US 684) et les références ultérieures ne décrivent pas de compositions de nanoparticules comprenant de la 2-(R)-(l-(R)-(3,5bis(trifluorométhy)- phényl)-éthoxy)-3-(S)-(4-fluoro)-phényl-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4- triazolo)-méthylmorpholine. La description poursuit en indiquant que les demandeurs ont découvert de façon inattendue qu’une suspension, une dispersion ou une formulation à usage solide de 2-(R)-(l-(R)-(3,5bis(trifluorométhy)- phényl)-éthoxy)-3-(S)-(4-fluoro)-phényl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4- triazolo)-méthylmorpholine ayant une taille de particules inférieures à environ 1000 nm et d’un stabilisateur de surface (ex : hydroxypropylcellulose) améliore substantiellement la biodisponibilité du composé. Il indique donc que par rapport à des compositions pharmaceutiques connues du principe actif de l’aprépitant révélées en l’état de l’art, les compositions pharmaceutiques de l’invention présentent des propriétés inattendues comme une augmentation de la biodisponibilité orale ou de l’absorption et/ou en ce qui concerne la solubilité dans l’eau, la stabilité, la facilité de préparation et/ou le métabolisme. [0046] Il est présenté que les stabilisateurs de surface utiles, qui sont connus de l’état de l’art et décrits par exemple dans le brevet US 684 sont réputés inclure ceux qui adhèrent physiquement à la surface de l’agent actif mais ne se lient pas chimiquement et n’interagissent pas avec l’agent actif, que le stabilisateur de surface est adsorbé à la surface du composé dans une quantité suffisante pour maintenir une granulométrie moyenne efficace de moins de 2000 nm pour l’agent actif, et que les modèles individuellement adsorbés du stabilisateur de surface sont essentiellement exemptes de réticulation intermoléculaires [0022]. Il est ensuite expliqué divers procédés de préparation de particules nanoparticulaires de médicament, à savoir la technique de précipitation et la technique de broyage, et que les moyens mécaniques appliqués pour réduire la granulométrie de l’ingrédient

actif peuvent être un broyeur à dispersion, qui comprend sans s’y limiter un broyeur à boulet, un broyeur à organe d’attrition, un broyeur vibrant et des broyeurs à abrasifs tels que des broyeurs à sable ou des broyeurs à bille [0064].

Les revendications du brevet litigieux tel que modifié sont les suivantes : Revendication 1 : « Composition nanoparticulaire comprenant le compose 2-(R)-(l-(R)-(3,5bis(trifluorométhy)phényl)éthoxy)-3-(S)-(4- fluoro)phényl-4-(3-(5-oxo-lH,4H,-l,2,4-triazolo)méthylmorpholine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, le composé ayant, adsorbé sur sa surface, au moins un stabilisant de surface en une quantité suffisante pour maintenir une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 1000 nm, où »taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 1000 nm « veut dire qu’au moins 95% en poids des particules ont une taille de particule inférieure à environ 1000 nm » Revendication 2 : « Composition selon la revendication 1, dans laquelle les nanoparticules ont une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 400nM. » Revendication 3 : « Composition selon la revendication 2, dans laquelle les nanoparticules ont une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 250nM. ». Revendication 4 : «Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le stabilisant de surface est choisi parmi l’hydroxypropylcellulose, l’hydroxypropylméthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose de viscosité super basse, l’hydroxypropylcellulose de viscosité basse, unepolyvinylpyrrolidone, les copolymères séquences d’oxyde d’éthylène et d’oxyde depropylène, le sodium sulfosuccinate de dioctyle, et le laurylsulfate de sodiuM. » Revendication 5 : « Composition selon la revendication 3, dans laquelle le stabilisant de surface est l’hydroxypropylcellulose de viscosité super basse ou le laurylsulfate de sodiuM. » Revendication 6 : « Composition pharmaceutique comprenant la composition nanoparticulaire selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.» Revendication 7 : « Composition pharmaceutique comprenant la composition nanoparticulaire selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 qui a été séchée par pulvérisation ou appliquée par pulvérisation sur un support solide. » Revendication 8 : « Composition pharmaceutique selon la revendication 7, dans laquelle le support solide est choisi parmi les sphères de cellulose microcristalline, les sphères de sucre-amidon et les sphères de lactose. » Revendication 9 : « Utilisation d’une composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d’un

médicament pour traiter ou prévenir une anxiété ou des vomissements». Sur le problème technique et l’homme du métier La société ETHYPHARM soutient que le problème technique est de développer une composition pharmaceutique d’aprépitant ayant une meilleure biodisponibilité orale que les compositions d’aprépitant connues et ce quelle que soit la forme chimique du principe actif, de sorte que le problème technique relève exclusivement de la galénique et que l’homme du métier est un galéniste.

La société MSD oppose que les solutions envisageables pour améliorer la biodisponibilité d’un principe actif étaient très variées à la date de priorité du brevet, à savoir des solutions relevant de la formulation du principe actif qui sont de la compétence d’un galéniste, mais aussi des solutions relevant de la modification chimique de la molécule, qui sont de la compétence d’un chimiste, de sorte que l’homme du métier est une équipe composée d’un chimiste médicinal d’un pharmacien galéniste. Sur ce, L’homme du métier est un technicien du domaine dont relève l’invention. Si l’invention relève de plusieurs disciplines, l’homme du métier peut être une équipe. En l’espèce, le problème technique objectif, ainsi que l’a retenu la division de l’opposition et la chambre des recours, est de résoudre le problème de la mauvaise biodisponibilité de l’aprépitant en vue de son utilisation comme médicament, l’amélioration de la biodisponibilité visant à améliorer l’efficacité du principe actif. L’homme du métier est donc constitué d’une équipe composée d’un chimiste médicinal et d’un pharmacien galéniste dont le rôle est d’améliorer la biodisponibilité du principe actif « aprépitant ». Sur la prescription La société ETHYPHARM soutient que l’action en nullité de brevet est imprescriptible car aucun texte ne prévoit de délai, qu’il ne s’agit pas d’une action mobilière ou personnelle relavant de l’article 2224 du Code Civil. Subsidiairement elle soutient que l’action n’est pas prescrite car elle n’a eu connaissance du brevet EP 756 que lorsqu’elle a démarré son projet relatif au lancement d’un générique de l’aprépitant soit en avril 2012, que la date de publication de la délivrance du titre dont la nullité est demandée à savoir EP 756 B2 n’est intervenue que le 23 septembre 2015, et que ce n’est qu’à partir du 7 juillet 2014 (date de la décision de la chambre de recours ) que la rédaction du Brevet EP 756 a été stabilisée et que les tiers pouvaient en connaître avec certitude la portée.

La société MSD oppose que l’action en nullité de la société ETHYPHARM est prescrite comme ayant été formée plus de cinq ans après la date de publication de la demande et de la délivrance du Brevet EP 756 et en tout état de cause plus de cinq ans à compter du jour à partir duquel la société ETHYPHARM a connu ou aurait dû connaître le fait que le Brevet EP 756 était susceptible d’entraver son activité économique. Sur ce, Conformément à l’article 122 du code de procédure civile, constitue une fin de non-recevoir tout moyen qui tend à faire déclarer l’adversaire irrecevable en sa demande, sans examen au fond, pour défaut de droit d’agir, tel le défaut de qualité, le défaut d’intérêt, la prescription, le délai préfix, la chose jugée.

En outre, en application de l’article 2224 du code civil, les actions personnelles ou mobilières se prescrivent par cinq ans à compter du jour où le titulaire d’un droit a connu ou aurait dû connaître les faits lui permettant de l’exercer. En l’absence de disposition spéciale au droit des brevets, l’action en nullité d’un brevet est soumise à la prescription de droit commun prévue par l’article 2224 du code civil. En l’espèce, il ne peut être prétendu par la société MSD que la société ETHYPHARM avait nécessairement connaissance du brevet dont elle demande la nullité dès la publication de celui-ci le 9 juillet 2008, alors, que suite à l’introduction d’une procédure d’opposition la société MSD a soumis un requête en modification du brevet, lequel a été validé dans sa version modifiée (la revendication 1 ayant été modifiée et les revendications 9 à 13 supprimées) par la division de l’opposition de l’OEB le 3 décembre 2010, qui a fait l’objet d’un recours devant la Chambre des recours dont la décision a été rendue le 7 juillet 2014, de sorte que ce n’est qu’à cette date que la rédaction du brevet dont la nullité est demandée dans la présente instance a été stabilisée et que la société ETHYPHARM a pu avoir une connaissance précise du contenu des revendications dudit brevet et ainsi de l’ensemble des faits lui permettant d’exercer son action, de sorte qu’aucune prescription n’est encourue et que l’action en nullité de la société ETHYPHARM est recevable. Sur le caractère spéculatif du brevet La société ETHYPHARM soutient qu’il est nécessaire dans le domaine pharmaceutique que la demande de brevet soit étayée des informations techniques nécessaires pour démontrer la réalité de l’effet technique allégué, et que l’absence de preuve de l’effet technique est sanctionnée sur le terrain de l’insuffisance de description et de l’activité inventive.

Concernant l’insuffisance de description, elle fait valoir que l’homme du métier doit être en mesure de constater que l’effet technique allégué a été recherché et existe, et qu’en conséquence le brevet doit contenir des tests rendant suffisamment plausible cet effet technique. Elle ajoute qu’en l’absence de preuve dans le brevet de l’effet technique, il ne peut y avoir d’activité inventive, que le dépôt ultérieur de preuves expérimentales ne peut pallier cette carence sauf s’ils viennent conforter des tests déjà décrits dans le brevet. Elle fait valoir en l’espèce que le brevet ne contient pas le moindre test relatif à une prétendue amélioration de la biodisponibilité de l’aprépitant et qu’en conséquence les documents extérieurs au brevet ne peuvent pallier cette carence intrinsèque, outre en tout état de cause que les mémos internes datant de 1995 et 1997 n’ont pas de date certaine ni de force probante et ne portent pas sur les compositions revendiquées. La société MSD oppose que s’il est nécessaire que la description indique l’effet technique allégué il n’est pas exigé qu’elle contienne la démonstration de cet effet, et qu’en l’espèce le brevet indique clairement l’effet technique allégué à savoir une amélioration de la biodisponibilité de l’aprépitant de sorte qu’il est clair que l’effet technique existe et qu’il a été recherché de sorte que l’homme du métier est en mesure de mettre en œuvre l’invention et que le brevet ne présente donc aucun caractère spéculatif au regard de l’insuffisance de description. Elle ajoute que s’agissant de la preuve de l’effet technique nécessaire pour qu’il y ait une activité inventive, tout document étranger au brevet, faisant état de tests antérieurs ou non, doit pouvoir permettre de démontrer que l’effet technique a été vérifié, et qu’en l’espèce elle prouve la réalité de l’effet technique antérieurement au dépôt du brevet en produisant notamment un rapport interne confidentiel du 7 février 1997 présentant des résultats démontrant que les formulations nanoparticulaires améliorent la dissolution dans le tractus gastro-intestinal par rapport à des suspensions de particules micronisées. Sur ce, Le « résumé de l’invention » [0006] indique que les compositions pharmaceutiques définies dans l’invention ont l’avantage sur les autres compositions pharmaceutiques connues « en terme d’augmentation de la biodisponibilité orale ». Cet effet technique est rappelé au paragraphe [0011] qui indique que les demandeurs ont découvert de façon inattendue qu’une « suspension, une dispersion ou une formulation à dosage solide de 2-(R)-(l-(R)- (3,5bis(trifluorométhy)phényl)éthoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phényl-4-(3-(5- oxo-lH,4H,-l,2,4-triazolo)méthylmorpholine ayant une taille de particules inférieure à environ 1000 nm et d’un stabilisateur de surface

(ex: hydropropycellulose) « améliore substantiellement la biodisponibilité du composé ». L’effet technique de l’invention à savoir l’amélioration de la bio- disponibilité du composé est donc clairement indiqué. Si l’effet technique n’est pas démontré en ce que des tests prouvant l’efficacité réelle de l’invention ne sont pas inclus dans le brevet, ce qui n’est pas une exigence au regard de la suffisance de description, la société ETHYPHARM ne démontre pas quels sont les moyens qui manquent à l’homme du métier, doté des capacités et des connaissances que l’on est en droit d’attendre de lui, qui l’empêcherait d’exécuter l’invention. Il ne peut en effet être déduit, comme le fait la société ETHYPHARM, des tests effectués par le laboratoire de la société MSD en mai 2004 concluant que « la base libre forme I, à thermodynamique plus stable, à une solubilité de 7 microg/ml dans l’eau » le fait que seule la forme particulière I de l’aprépitant est nécessaire à l’effet technique. De même le fait que lesdits tests aient conclu qu’un ratio de médicament-saccharose de 10:1 était supérieur à un ratio de 1:1 alors que le brevet divulgue en paragraphe [101] un rapport théorique de sucrose par rapport au principe actif d’aprépitant de 1:1, s’agissant d’une optimisation d’une caractéristique non essentielle du brevet, ne suffit pas à prétendre que l’homme du métier ne peut, en faisant un effort raisonnable de réflexion, et par exemple en procédant à des essais de routine, obtenir l’effet technique de l’invention à savoir l’amélioration de la biodisponibilité. Il ne peut davantage être soutenu que le brevet est spéculatif en ce qu’il s’agirait d’une simple formulation sommaire évidente pour l’homme du métier qui ne présenterait aucun effet technique alors que la société ETHYPHARM, qui se borne à opposer l’absence de tout test divulgué dans le brevet, ne démontre pas que l’effet technique n’était ni plausible ni vraisemblable à la lecture du brevet, puisque l’amélioration de la biodisponibilité y est clairement revendiquée, que le brevet rappelle le procédé du brevet US 684 permettant d’obtenir des nanoparticules comportant un modificateur de surface adsorbé sur leurs surfaces pour maintenir une taille moyenne de particules inférieure à environ 400 nm, qui enseigne que ces compositions nanoparticulaires permettent d’améliorer la biodisponibilité des principes actifs faiblement solubles dans l’eau, de sorte que l’effet technique allégué d’une amélioration de la biodisponibilité de la forme nanonisée de l’aprépitant était plausible. En conséquence, et contrairement à ce qu’allègue la société ETHYPHARM, des éléments extérieurs au brevet peuvent, dans ce cas, être pris en considération pour démontrer la réalité de l’effet technique au regard de l’activité inventive. En l’espèce, la société MSD produit en premier lieu un document daté du 7 février 1997 (pièce 5.6) intitulé « évaluation des suspensions nanoparticulaires du L-754,0330 et de formes orales solides chez des chiens beagle », dont la société ETHYPHARM conteste la force probante en ce qu’il s’agit d’un

document interne qui n’a pas été divulgué dans le brevet. Cependant le breveté n’a pas l’obligation d’inclure dans le brevet toutes les études antérieurement réalisées si l’effet technique est précisément expliqué et rendu plausible et vraisemblable au vu des éléments contenus dans le brevet ce qui est le cas en l’espèce comme il vient d’être démontré. L’évaluation datée du 7 février 1997, qui est en outre corroborée par une attestation de Madame Karen C T, qui certifie avoir participé au développement de la formule MK-0869 au sein du projet Sustance P et aux tests de biodisponibilité effectué sur l’aprépitant et être l’auteur du document du 7 février 1997 présentant ladite évaluation, qui a consisté à comparer une suspension d’aprépitant micronisée avec une suspension de nanoparticules (taille moyenne des particules de 121 nm – 90 % des particules ayant une taille inférieure à 173 nm), chacune de ces formulations ayant été administrée à des chiens à jeun et nourris, conclut : « Chez le chien, les nanoparticules semblent améliorer l’étendue de la dissolution dans le tractus gastro-intestinal en comparaison avec une suspension de particules micronisées, de telle sorte que l’effet des graisses supplémentaires issues du régime alimentaire n’augmente pas l’étendue de l’absorption ». Ce test a été mené sur une composition d’aprépitant nanoparticulaire de la forme I du L-754,030 « ayant une taille moyenne de 121 nm, avec au moins 90% de particules mesurant moins de 173 nm » et utilisant comme stabilisant de surface 2,5% de HPC-SL ainsi qu’en atteste le document du 4 novembre 1996 (pièce 5.12), ce stabilisateur étant décrit en paragraphe [0027] du brevet comme le stabilisateur de surface particulièrement préférentiel, c’est à dire sur une composition conforme aux revendications du brevet EP 756. En outre, la société MSD produit un article daté du 25 septembre 2004 (pièce 5.2) qui est une publication qui compare la biodisponibilité de compositions broyées d’aprépitant, ayant des granulométries moyennes respectives de 5,49 microm, 1,80 microm et 0,48 microm, avec celle d’une dispersion colloïdale NanoCrystal d’aprépitant ayant une granulométrie moyenne de 0,12 microm, la dispersion colloïdale NanoCrystal ayant été préparée par un processus de broyage à boulet de l’aprépitant en présence d’hydroxypropyl cellulose, de dodécylsulfate de sodium et de saccharose, les Figures 2 et 3 du document démontrant une augmentation significative de la biodisponibilité. Cette pièce bien que postérieure à la demande de brevet corrobore le fait que le brevet n’avait pas un caractère spéculatif. Il s’ensuit que l’effet technique d’amélioration de la biodisponibilité est démontré, et que les moyens de nullité pour caractère spéculatif du brevet seront rejetés. En outre, la demande subsidiaire de la société ETHYPHARM d’annuler le brevet pour défaut de nouveauté résultant de la divulgation du document du 7 février 1997 à une société tierce près de quatre ans avant la date de priorité du brevet sera également rejetée,

alors que la communication de façon confidentielle au sein d’un groupe pharmaceutique de travaux de recherche et de développement ne saurait être considérée comme rendant accessible au public et faisant partie de l’état de la technique au sens de l’article 54 de la convention de Munich lesdits travaux, la société MSD justifiant des engagements de confidentialité de l’expéditeur et du destinataire dudit document. Sur le motif additionnel d’insuffisance de description La société ETHYPHARM fait valoir que le Brevet EP 756 n’enseigne pas à l’homme du métier quelle taille de particule doit être utilisée en ce qu’il divulgue une taille moyenne de particule efficace à environ 1000 nm, ni quelle méthode doit être utilisée, en ce qu’il se borne à en lister plusieurs alors que le résultat varie selon la technique utilisée. En outre, elle ajoute que l’absence de précision de la quantité de stabilisateur de surface (de 0,01% à 90%) conduira l’homme du métier à effectuer des expérimentations indues dépassant de loin les simples essais de routine. En réponse, la société défenderesse oppose que la prétendue imprécision du terme « environ » n’est pas un motif de nullité, qu’il n’engendre aucun doute sur la portée du brevet, et que l’homme du métier sait que le terme « environ » reflète la marge d’incertitude de n’importe quel procédé de mesure, qu’il n’existe aucune doute sur les techniques de mesure des tailles de particules et que le brevet fournit toutes les indications utiles s’agissant de la nature et de la proportion des stabilisants de surface. Sur ce, Il ressort de l’article L. 614-12 du code de la propriété intellectuelle que la nullité du brevet européen est prononcée en ce qui concerne la France par décision de justice pour l’un quelconque des motifs visés à l’article 138 paragraphe 1 de la convention de Munich sur la délivrance des brevets européens du 5 octobre 1973. En application du paragraphe 1 de l’article 138 de la convention de Munich précitée, « Sous réserve des dispositions de l’article 139, le brevet européen ne peut être déclaré nul, avec effet pour un État contractant, que si : a) l’objet du brevet européen n’est pas brevetable en vertu des articles 52 à 57 ; b) le brevet européen n’expose pas l’invention de façon suffisamment claire et complète pour qu’un homme du métier puisse l’exécuter ; Selon l’article 83 de la convention de Munich, « l’invention doit être exposée dans la demande de brevet européen de façon suffisamment claire et complète pour que l’homme du métier puisse l’exécuter ».

La règle 42 du règlement d’exécution de la convention relative au contenu de la description indique que « (1) La description doit :(…) c)exposer l’invention, telle qu’elle est caractérisée dans les revendications, en des termes permettant la compréhension du problème technique, même s’il n’est pas expressément désigné comme tel, et celle de la solution de ce problème ; indiquer en outre, le cas échéant, les avantages apportés par l’invention par rapport à l’état de la technique antérieure (…)». L’exigence de suffisance de description, qui a pour finalité de garantir la possibilité pour l’homme du métier d’exécuter l’invention sans effort excessif grâce aux informations fournies par l’ensemble du brevet et ses propres connaissances techniques, est satisfaite dès lors que la description indique les moyens qui donnent à l’homme du métier, doté des capacités et des connaissances que l’on est en droit d’attendre de lui, la possibilité d’exécuter ou de mettre en œuvre l’invention en faisant un effort raisonnable de réflexion par exemple des essais de routine. Dans le cadre de l’appréciation de la suffisance de description, il doit être tenu compte du fait que l’homme du métier peut toujours compléter les informations données dans la demande en faisant appel à ses connaissances. En l’espèce, la société ETHYPHARM ne démontre pas en quoi l’utilisation du terme « environ » empêcherait l’homme du métier d’exécuter l’invention alors que la revendication 1 qui indique que le stabilisant de surface doit se trouver en une quantité suffisante pour maintenir une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 1000 nm, précise ensuite que « taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 1000 nm » veut dire qu’au moins 95% en poids des particules ont une taille de particule inférieure à environ 1000 nm », outre que la description du brevet précise que la granulométrie moyenne en poids est mesurée par les techniques de mesure conventionnelles de granulométrie bien connues de l’homme de l’art et qui incluent par exemple le fractionnement d’écoulement de champ par sédimentation, la spectroscopie à corrélation de photons, la diffraction lumineuse et la centrifugation sur disque, que l’homme du métier comprend le terme « environ » comme faisant référence à la marge d’approximation qui résulte des légères variations dans les résultats obtenus selon la technique de mesure, et qu’il est de sa compétence de choisir la méthode de mesure appropriée parmi celles évoquées dans le brevet, de sorte qu’aucune insuffisance de description n’est ainsi caractérisée. Il n’existe pas davantage d’imprécision quant à la quantité de stabilisant de surface, alors que la description du brevet précise dans son paragraphe [0028] que « la quantité optimale de stabilisants de surface peut dépendre, par exemple, de l’équilibre hydrophile/lipophile (HLB), du point de fusion, de la solubilité dans l’eau du stabilisant de surface, et de la tension de surface des solutions aqueuses du

stabilisant, etc. », qu’elle indique ensuite que la concentration peut en conséquence varier grandement avant de préciser dans le paragraphe [0086] que « le stabilisant de surface est, de préférence, présent à hauteur d’environ 0,1 à environ 10 mg par mètre carré de surface de l’ingrédient actif, ou dans une proportion d’environ 0,1 à environ 90% ou plus préférentiellement d’environ 5 à environ 50% en poids rapporté au poids total de la particule sèche. Alternativement, le stabilisant de surface est présent dans une proportion d’environ 1 -20% en poids, de préférence d’environ 2-15% en poids, ou plus préférentiellement d’environ 3-10% en poids », et de fournir enfin un exemple détaillé de préparation de trois formulations possibles [0093] d’une composition selon l’invention dans lesquelles il est clairement indiqué que le stabilisant de surface sélectionné est l’hydroxypropyl cellulose à super basse viscosité (HPC-SL), à savoir le stabilisant de surface préféré de l’invention, et que celui-ci est présent dans une proportion de 7,41% en poids, qui est donc comprise dans la proportion préférée de l’invention. Il s’ensuit que le moyen additionnel d’insuffisance de description est également rejeté. Sur l’extension du brevet au-delà de la demande La société ETHYPHARM prétend qu’en ajoutant au sein de la revendication 1 la précision « taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 1000 nm veut dire qu’au moins 95% en poids des particules ont une taille de particule inférieure à environ 1000 nm », la société MSD a étendu la portée de la revendication en ce que des compositions dont 95 à 99% en poids des particules ont une taille de particules à environ 1000 nm, initialement exclues du champ de la revendication, y entrent désormais, de sorte qu’elle doit être annulée. La société MSD rétorque qu’elle s’est contentée de reprendre la définition de l’expression telle qu’elle figure dans la description du brevet au [0078], de sorte que la revendication du brevet délivré initialement interprétée à la lumière de la description, protégeait donc des particules dont au moins 90% en poids avaient une taille inférieure à environ 1000 nm de sorte que la protection n’est pas étendue mais l’a au contraire restreinte. Sur ce, Aux termes de l’article 123 (3) de la Convention de Munich, « le brevet européen ne peut être modifié de façon à étendre la protection qu’il confère ». En l’espèce, il ne peut être soutenu que la précision apportée à la version modifiée de la revendication 1 selon laquelle « taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 1000 nm veut dire qu’au moins 95% en poids des particules ont une taille de particule inférieure à environ 1000 nm » étend la protection, en ce qu’une moyenne se rapporte par définition à un ensemble et non à chaque particule de sorte qu’il est erroné de dire que la revendication initiale pouvait être

comprise comme « 100% des particules ont une taille inférieure à 1000 nm », outre que la précision apportée à la revendication modifiée était mentionnée dans le paragraphe [0078] de la description du brevet à la lumière de laquelle s’interprètent les revendications, de sorte que ce moyen d’extension de la demande n’est pas caractérisé et sera également rejeté.

Sur l’activité inventive La société ETHYPHARM fait valoir que les seules différences entre le brevet US 742 et le brevet litigieux réside dans l’absence de limitation de la taille des particules d’aprépitant et l’absence de mention expresse que le stabilisateur de surface est adsorbé à la surface des particules. Elle ajoute que la demande de brevet EP 299 a été déposée le 20 janvier 1992 par STERLING WINTHROP sous priorité du brevet US 684 qui couvre comme ce dernier la technologie NanoCrystal, qu’elle formule le problème technique à résoudre à savoir proposer des compositions pharmaceutiques ayant une biodisponibilité accrue, que la solution proposée consiste en un procédé de broyage humide permettant d’obtenir des nanoparticules comportant un modificateur de surface adsorbé sur la surface de la substance médicamenteuse dans une quantité suffisante pour maintenir une taille de particule effective inférieure à environ 400 nm, et enfin que le brevet enseigne que les nanoparticules ainsi décrites permettent d’obtenir une biodisponibilité remarquablement élevée, et que cette invention s’applique à un grand nombre de principes actifs médiocrement solubles. Elle prétend que les équipes de la société MSD, qui a pris une licence sur le procédé NanoCrystal, l’ont appliqué à l’aprépitant sans lui apporter la moindre modification, ont utilisé des protocoles de tests de biodisponibilité connus et utilisés en routine par des galénistes dans ce domaine et ont constaté l’existence des effets que leur donneur de licence leur avait promis, de sorte que ce processus ne témoigne pas d’une quelconque activité inventive. Elle en conclut que l’homme du métier était clairement incité par l’état de la technique et ses connaissances générales à utiliser le procédé NanoCrystal ® du Brevet EP 299 pour améliorer la biodisponibilité orale de l’aprépitant, et ce sans activité inventive, la société MSD s’étant bornée à appliquer un procédé connu sur lequel elle avait pris une licence à un principe actif connu pour obtenir les résultats pour lesquels ce procédé était connu La société MSD rétorque à titre liminaire que 40% des principes actifs identifiés souffrent de problèmes de biodisponibilité en raison d’une faible solubilité dans l’eau et qu’à ce jour soit plus de 25 ans après le

dépôt du brevet EP 299 couvrant la nanonisation, seuls 5 médicaments seraient commercialisés avec cette technologie. Elle soutient que l’état de la technique le plus proche est le document MSD I, et que le problème technique posé est celui de la mauvaise biodisponibilité de l’aprépitant en vue de son utilisation comme médicament. Elle prétend qu’à la date de priorité du Brevet, l’homme du métier sait que les approches diffèrent selon que la biodisponibilité est principalement limitée par une faible vitesse de dissolution ou par la faible solubilité intrinsèque du principe actif, que la réduction de la taille des particules ne permet pas d’améliorer efficacement la biodisponibilité lorsque cette dernière est principalement limitée par la solubilité intrinsèque du principe actif. Elle ajoute que si les techniques de réduction de taille de particules par micronisation font partie des connaissances générales de l’homme du métier, il n’en est pas de même des techniques de nanonisation. Elle soutient que l’homme du métier, à la date de priorité, n’avait aucune incitation à réduire la taille des particules pour améliorer la solubilité du principe actif aprépitant, et que s’il s’était engagé dans la voie de la réduction de taille des particules, il aurait commencé par tester des formulations micronisées et se serait alors rapidement aperçu que ces formulations ne sont pas efficaces pour améliorer la biodisponibilité de l’aprépitant ainsi que cela est illustré par les tests réalisés par les équipes MSD sur des formulations micronisées à 20 microm, puis 5,5 microm, puis 1,8 microm dont les résultats sont insatisfaisants. Elle ajoute que l’homme du métier aurait privilégié des voies permettant d’agir sur la solubilité, telles que les capsules molles et n’aurait pas été incité à utiliser une technologie nanoparticulaire, complexe et peu utilisée à la date de priorité du brevet et ne se serait jamais attendu à ce que la nanonisation de l’aprépitant puisse conduire à améliorer de manière efficace la biodisponibilité. Sur ce, Il ressort de l’article L. 614-12 du code de la propriété intellectuelle que la nullité du brevet européen est prononcée en ce qui concerne la France par décision de justice pour l’un quelconque des motifs visés à l’article 138 paragraphe 1 précité de la Convention de Munich. L’article 138 paragraphe 1 de ladite convention stipule que : « Sous réserve de l’article 139, le brevet européen ne peut être déclaré nul, avec effet pour un État contractant, que si : a) l’objet du brevet européen n’est pas brevetable en vertu des articles 52 à 57 ; (…) » En outre, selon l’article 56 de la Convention de Munich du 5 octobre 1973 sur la délivrance de brevets européens « une invention est considérée comme impliquant une activité inventive si, pour un

homme du métier, elle ne découle pas d’une manière évidente de l’état de la technique ». En l’espèce, ainsi qu’il a été dit, le problème technique est de résoudre le problème de la mauvaise biodisponibilité de l’aprépitant en vue de l’amélioration de l’efficacité du principe actif et son utilisation comme médicament, et l’homme du métier est donc constitué d’une équipe composée d’un chimiste médicinal et d’un pharmacien galéniste dont le rôle est d’améliorer la biodisponibilité du principe actif « aprépitant ». Le document MSD I intitulé «Morpholine et thiomorphine, antagonistes du récepteur de tachykinine » issu d’une demande divisionnaire du brevet US 5 719 147, mentionné dans la description du brevet, est l’état de la technique le plus proche en ce qu’il enseigne la structure chimique de l’aprépitant, prévoit plusieurs compositions et formes pharmaceutiques comprenant l’aprépitant en tant qu’ingrédient actif sans contenir aucune divulgation de la composition nanoparticulaire d’aprépitant ayant adsorbé à sa surface un stabilisateur de surface. Par conséquent, la différence avec l’état de la technique le plus proche est la caractéristique selon laquelle l’aprépitant n’est pas fourni sous la forme d’une composition nanoparticulaire ayant, adsorbé à sa surface, un stabilisateur de surface.

La demande de brevet EP 299 intitulée « nanoparticules de médicament modifiées en surface» opposée par la société ETHYPHARM pour contester l’activité inventive du brevet litigieux divulgue un procédé de broyage humide permettant d’obtenir des nanoparticules comportant un modificateur de surface adsorbé sur la surface de la substance médicamenteuse dans une quantité suffisante pour maintenir une taille de particule effective inférieure à environ 400 nm. Il explique être basé « sur la découverte selon laquelle des particules de médicament ayant une taille moyenne de particule effective extrêmement petite peuvent être préparées par broyage humide en présence d’un milieu de broyage conjointement avec un modificateur de surface, et que de telles particules sont stables et ne floculent ni ne s’agglomèrent de façon appréciable en raison de forces d’attraction interparticulaires et peuvent être formulées en compositions pharmaceutiques affichant une biodisponibilité étonnamment élevée ». En outre, la description précise que "l’invention peut être mise en pratique avec une large variété de substances médicamenteuses. La substance médicamenteuse est de préférence présente sous une forme essentiellement pure. La substance médicamenteuse doit être médiocrement soluble et dispersible dans au moins un milieu liquide. Par médiocrement soluble, on veut dire que la substance médicamenteuse a une solubilité dans le milieu de dispersion liquide,

par exemple l’eau, inférieure à environ 10 mg/mL, et de préférence inférieure à environ 1 mg/mL à la température de traitement, par exemple à température ambiante". Enfin le brevet EP 299 comprend ensuite des exemples et notamment les exemples 1 et 2 qui montrent que la biodisponibilité de nanoparticules de danazol qui est un principe actif très peu soluble dans l’eau solubilité (0.001 mg/ml) est 15,9 fois supérieure à celle de particules micronisées de danazol. L’enseignement du brevet EP 299 est en outre mis en œuvre dans deux publications de 1995 qui démontrent que les nanoparticules de Naproxene ont une vitesse d’absorption 4 fois supérieure à celle des formulations non broyées, et que les nanoparticules du danazol ont une vitesse d’absorption 16 fois par rapport à des particules micronisées. La société ETHYPHARM déduit de la combinaison de ces documents qu’il était évident pour l’homme du métier, confronté au problème de la biodisponibilité de l’aprépitant, d’utiliser le procédé de nanonisation décrit dans la demande de brevet EP 299 qui a précisément pour objet d’améliorer la biodisponibilité des principes actifs faiblement solubles. Cependant elle ne démontre pas qu’il était évident que la nanonisation de l’aprépitant permettrait d’améliorer significativement la biodisponibilité de ce principe actif et que l’homme du métier aurait donc été incité à appliquer la technologie Nanocrystal à l’aprépitant, alors que le brevet EP 299 ne divulgue pas les structures chimiques ou les caractéristiques des médicaments destinés à être utilisés par ce procédé, se bornant à indiquer qu’elle peut être mise en pratique avec une large variété de substances médicamenteuses, «la substance devant être « médiocrement soluble » c’est à dire inférieure à environ 10 mg/ml, de sorte que l’homme du métier ne sait pas quels principes actifs de ces classes pourraient être testés avec une chance raisonnable de succès, et qu’il était d’autant moins incité à le faire qu’en décembre 2001 soit près de dix ans après la date de priorité du brevet EP 299 le procédé de nanonisation, qui comporte des contraintes notamment en ce que la chaleur lors du broyage risque de changer la structure du principe actif et que la réduction à de très petites tailles peut engendrer un problème de stabilité chimique et physique, n’était utilisé avec un effet vérifié sur la biodisponibilité que sur quatre principes actifs (danazol, stéroïde A, composé WIN 63,394 et naproxène), outre que l’homme du métier avait à sa disposition d’autres techniques pour tenter d’améliorer la biodisponibilité de l’aprépitant consistant notamment à agir sur la solubilité en optimisant les formes lipidiques, au vu des résultats d’amélioration de l’absorption obtenus, afin de résoudre le nombre de capsules nécessaires, l’utilisation des cyclodextrines, ou la dispersion solide dans laquelle le principe actif est présent sous forme d’une dispersion moléculaire.

Il s’ensuit que la société ETHYPHARM ne démontre pas que l’homme du métier, cherchant à améliorer la biodisponibilité de l’aprépitant pouvait par de simples opérations d’exécution et essais de routine, parvenir aune composition nanoparticulaire d’aprépitant ayant, adsorbé sur sa surface, au moins un stabilisant de surface en une quantité suffisante pour maintenir une taille moyenne de particule efficace inférieure à environ 1000 nm. La revendication 1 du brevet litigieux procède bien en conséquence d’une activité inventive, et les revendications 2 à 9 qui sont dépendantes de la revendication 1 qui est valable, sont également valables. La société ETHYPHARM sera donc déboutée de sa demande de nullité de ce chef. Sur les autres demandes La société ETHYPHARM, partie perdante, sera condamnée aux dépens. Il est également équitable, compte tenu de l’ampleur du dossier et des travaux et recherches qu’il a nécessités, de la condamner à payer à la société MSD, qui a dû avancer des frais irrépétibles pour se défendre, une indemnité au titre de l’article 700 du code de procédure civile qu’il convient de fixer à la somme de 200.000 euros. Les circonstances de l’affaire justifient d’ordonner l’exécution provisoire. PAR CES MOTIFS : Statuant publiquement, par jugement contradictoire rendu en premier ressort et par remise au greffe au jour du délibéré, REJETTE la fin de non-recevoir tirée de la prescription de l’action en nullité du brevet européen n°1 455 756 B2 ; DEBOUTE la société ETHYPHARM de l’ensemble de ses demandes; CONDAMNE la société ETHYPHARM à verser à la société MERCK SHARP & DOHME Corp la somme de 200 000 euros en application de l’article 700 du code de procédure civile, CONDAMNE la société ETHYPHARM aux dépens qui seront recouvrés conformément à l’article 699 du code de procédure civile. ORDONNE l’exécution provisoire.