–

pour Novartis Farma SpA, par Mes G. Origoni della Croce, A. Lirosi, V. Salvatore, P. Fattori et E. Cruellas Sada, avvocati,

–

pour Roche Italia SpA, par Mes E. Raffaelli, A. Raffaelli, E. Teti et P. Todaro, avvocati,

–

pour la Regione Veneto, par Mes E. Zanon, E. Mio, C. Zampieri, L. Manzi et B. Barel, avvocati,

–

pour Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI), par Me R. La Placa, avvocato,

–

pour la Regione Emilia-Romagna, par Mme M. R. Russo Valentini, avvocatessa, ainsi que par M. R. Bonatti, avvocato,

–

pour le gouvernement italien, par Mme G. Palmieri, en qualité d’agent, assistée de Mme M. Russo et de M. P. Gentili, avvocati dello Stato,

–

pour l’Irlande, par Mmes L. Williams et E. Creedon ainsi que par M. A. Joyce, en qualité d’agents, assistés de Mme M. Gray, BL,

–

pour le gouvernement hellénique, par Mmes V. Karra et M. Vergou ainsi que par M. K. Georgiadis, en qualité d’agents,

–

pour le gouvernement polonais, par M. B. Majczyna et Mme M. Malczewska, en qualité d’agents,

–

pour le gouvernement finlandais, par Mme H. Leppo, en qualité d’agent,

–

pour le gouvernement suédois, par Mmes A. Falk, C. Meyer-Seitz, H. Shev et L. Zettergren ainsi que par M. L. Swedenborg, en qualité d’agents,

–

pour la Commission européenne, par MM. G. Conte et A. Sipos ainsi que par Mme K. Petersen, en qualité d’agents,

1

La demande de décision préjudicielle porte sur l’interprétation de l’article 3, point 1, ainsi que des articles 5 et 6 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO 2001, L 311, p. 67), telle que modifiée par la directive 2012/26/UE du Parlement européen et du Conseil, du 25 octobre 2012 (JO 2012, L 299, p. 1) (ci-après la « directive 2001/83 »), des articles 3, 25 et 26 ainsi que de l’annexe du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (JO 2004, L 136, p. 1), tel que modifié par le règlement (UE) no 1027/2012 du Parlement européen et du Conseil, du 25 octobre 2012 (JO 2012, L 316, p. 38) (ci-après le « règlement no 726/2004 »), ainsi que de l’article 1er, paragraphe 3, de la directive 89/105/CEE du Conseil, du21 décembre 1988, concernant la transparence des mesures régissant la fixation des prix des médicaments à usage humain et leur inclusion dans le champ d’application des systèmes nationaux d’assurance maladie (JO 1989, L 40, p. 8).

2

Cette demande a été présentée dans le cadre d’un litige opposant Novartis Farma SpA à l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) [agence italienne des médicaments (AIFA)], à Roche Italia SpA et au Consiglio Superiore di Sanità (Conseil supérieur de la santé, Italie) (ci-après le « CSS ») au sujet de l’inscription d’un médicament, utilisé hors autorisation de mise sur le marché (ci-après « AMM ») pour le traitement de maladies oculaires, dans la liste des médicaments remboursés par le Servizio Sanitario Nazionale (service national de santé, Italie) (ci-après le « SSN »).

3

La directive 2001/83 énonce à ses considérants 2 et 35 :

[…]

4

L’article 2, paragraphe 1, de la directive 2001/83 prévoit :

« La présente directive s’applique aux médicaments à usage humain destinés à être mis sur le marché dans les États membres et préparés industriellement ou fabriqués selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel. »

5

Aux termes de l’article 3, points 1 et 2, de cette directive :

« La présente directive ne s’applique pas :

6

L’article 4, paragraphe 3, de ladite directive dispose :

« Les dispositions de la présente directive n’affectent pas les compétences des autorités des États membres, ni en matière de fixation des prix des médicaments ni en ce qui concerne leur inclusion dans le champ d’application des systèmes nationaux d’assurance maladie, sur la base de conditions sanitaires, économiques et sociales. »

7

L’article 5, paragraphe 1, de la directive 2001/83 prévoit :

« Un État membre peut, conformément à la législation en vigueur et en vue de répondre à des besoins spéciaux, exclure des dispositions de la présente directive les médicaments fournis pour répondre à une commande loyale et non sollicitée, élaborés conformément aux spécifications d’un professionnel de santé agréé et destinés à ses malades particuliers sous sa responsabilité personnelle directe. »

8

Aux termes de l’article 6, paragraphe 1, de cette directive :

« Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d’un État membre sans qu’une [AMM] ait été délivrée par l’autorité compétente de cet État membre, conformément à la présente directive, ou qu’une autorisation ait été délivrée conformément aux dispositions du règlement (CE) no 726/2004, lues en combinaison avec le règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique [(JO 2006, L 378, p. 1)] et le règlement (CE) no 1394/2007 [du Parlement européen et du Conseil, du 13 novembre 2007, concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004 (JO 2007, L 324, p. 121)].

Lorsqu’un médicament a obtenu une première [AMM] conformément au premier alinéa, tout dosage, forme pharmaceutique, voie d’administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une autorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans l’[AMM] initiale. Toutes ces [AMM] sont considérées comme faisant partie d’une même autorisation globale, […] »

9

L’article 23, paragraphe 2, de ladite directive énonce :

« Le titulaire de [l’AMM] communique immédiatement à l’autorité nationale compétente toute information nouvelle qui pourrait entraîner la modification des renseignements ou des documents visés à l’article 8, paragraphe 3, aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 11, ou à l’article 32, paragraphe 5, ou à l’annexe I.

En particulier, le titulaire de l’[AMM] communique immédiatement à l’autorité nationale compétente toute interdiction ou restriction imposée par les autorités compétentes de tout pays dans lequel le médicament est mis sur le marché, ainsi que toute autre information nouvelle qui pourrait influencer l’évaluation des bénéfices et des risques du médicament concerné. Les informations en question comprennent les résultats tant positifs que négatifs des essais cliniques ou d’autres études pour toutes les indications et populations, qu’elles figurent ou non dans l’[AMM], ainsi que des données concernant toute utilisation du médicament d’une manière non conforme aux termes de l’[AMM]. »

10

L’article 40, paragraphes 1 et 2, de la directive 2001/83 est libellé comme suit :

« 1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la fabrication des médicaments sur leur territoire soit soumise à la possession d’une autorisation. Cette autorisation de fabrication est requise même si le médicament est fabriqué en vue de l’exportation.

2. L’autorisation visée au paragraphe 1 est exigée tant pour la fabrication totale ou partielle que pour les opérations de division, de conditionnement ou de présentation.

Toutefois, cette autorisation n’est pas exigée pour les préparations, divisions, changements de conditionnement ou présentation, dans la mesure où ces opérations sont exécutées, uniquement en vue de la délivrance au détail, par des pharmaciens dans une officine ou par d’autres personnes légalement autorisées dans les États membres à effectuer lesdites opérations. »

11

L’article 101, paragraphe 1, de cette directive dispose :

« Les États membres mettent en œuvre un système de pharmacovigilance en vue de s’acquitter des tâches qui leur incombent en matière de pharmacovigilance et de participation aux activités de l’Union dans ce domaine.

Le système de pharmacovigilance sert à recueillir des informations concernant les risques que présentent les médicaments pour la santé des patients ou pour la santé publique. Ces informations concernent en particulier les effets indésirables survenant chez l’homme, aussi bien en cas d’utilisation d’un médicament conformément aux termes de son [AMM], que lors d’une utilisation non conforme aux termes de l’[AMM], de même que les effets indésirables liés à une exposition professionnelle. »

12

L’article 1er, paragraphe 3, de la directive 89/105 prévoit :

« Aucun élément de la présente directive n’autorise la commercialisation d’une spécialité pharmaceutique pour laquelle l’autorisation prévue à l’article [6] de la directive [2001/83] n’a pas été délivrée. »

13

L’article 1er, second alinéa, du règlement no 726/2004 est libellé comme suit :

« Les dispositions du présent règlement n’affectent pas les compétences des autorités des États membres en matière de fixation des prix des médicaments et en ce qui concerne l’inclusion de ces derniers dans le champ d’application des systèmes nationaux d’assurance maladie ou des régimes de sécurité sociale sur la base de conditions sanitaires, économiques et sociales. Les États membres peuvent en particulier choisir, parmi les éléments figurant dans l’[AMM], les indications thérapeutiques et les tailles des emballages qui seront couvertes par leurs organismes de sécurité sociale. »

14

L’article 3, paragraphe 1, de ce règlement énonce :

« Aucun médicament figurant à l’annexe ne peut être mis sur le marché dans la Communauté sans qu’une [AMM] ait été délivrée par la Communauté conformément au présent règlement. »

15

L’article 4 dudit règlement prévoit que les demandes d’AMM sont soumises à l’Agence européenne des médicaments (EMA). Les conditions de soumission et d’examen de ces demandes font l’objet des articles 5 à 15 du même règlement.

16

Les articles 25, 25 bis et 26 du règlement no 726/2004 sont libellés comme suit :

« Article 25

L’Agence élabore, en collaboration avec les États membres, des formulaires standards structurés mis en ligne pour la notification d’effets indésirables suspectés par les professionnels de la santé et par les patients, conformément aux dispositions visées à l’article 107 bis de la directive 2001/83/CE.

Article 25 bis

L’Agence, en collaboration avec les autorités nationales compétentes et la Commission, met en place et gère un répertoire des rapports périodiques actualisés de sécurité (ci-après dénommé “répertoire”) et des rapports d’évaluation correspondants afin qu’ils soient pleinement et en permanence accessibles à la Commission, aux autorités nationales compétentes, au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, au comité des médicaments à usage humain et au groupe de coordination visé à l’article 27 de la directive 2001/83/CE (ci-après dénommé “groupe de coordination”).

L’Agence, en collaboration avec les autorités nationales compétentes et la Commission, et après consultation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, définit les spécifications fonctionnelles du répertoire.

Le conseil d’administration de l’Agence, sur la base d’un rapport d’audit indépendant qui tient compte des recommandations du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, confirme et annonce quand le répertoire est pleinement opérationnel et quand il remplit les spécifications fonctionnelles établies conformément au deuxième alinéa.

Toute modification importante du répertoire et de ses spécifications fonctionnelles tient toujours compte des recommandations du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance.

Article 26

1. L’Agence, en collaboration avec les États membres et la Commission, met en place et gère un portail web européen sur les médicaments pour la diffusion d’informations sur les médicaments autorisés dans l’Union. Au moyen de ce portail, l’Agence rend publiques, à tout le moins, les informations suivantes :

2. Avant le lancement de ce portail et lors des réexamens ultérieurs, l’Agence consulte les parties concernées, dont des associations de patients et de consommateurs, des professionnels de la santé et des représentants de l’industrie. »

17

Il ressort des informations fournies par la juridiction de renvoi que l’article 1er du decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante « Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996 », convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (décret-loi no 536, du 21 octobre 1996, portant « Mesures de contrôle des dépenses pharmaceutiques et de redéfinition du niveau maximal des dépenses pour l’année 1996 », converti par la loi no 648 du 23 décembre 1996) (GURI n. 11, du 15 janvier 1997), tel que modifié par le decreto-legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (décret-loi no 36, du 20 mars 2014, converti par la loi no 79 du 16 mai 2014) (GURI n. 115, du 20 mai 2014) (ci-après le « décret-loi no 536/96 »), prévoit :

« 4. Lorsqu’il n’existe pas de thérapie de remplacement valable, les médicaments innovants dont la commercialisation est autorisée dans d’autres États mais non sur le territoire national, les médicaments non encore autorisés mais soumis à des essais cliniques et les médicaments destinés à être utilisés pour une indication thérapeutique autre que l’indication autorisée, qui figurent sur une liste établie et mise à jour périodiquement par la Commissione unica del farmaco [(commission unique des médicaments)], conformément aux procédures et aux critères adoptés par cette dernière, peuvent être prescrits et pris entièrement en charge par le service national de santé à partir du 1er janvier 1997. Le coût découlant du présent paragraphe, estimé à 30 milliards de lires par an, est pris en charge par le service national de santé dans le cadre du plafond des dépenses prévu pour l’assistance pharmaceutique.

4 bis Même lorsqu’il existe une thérapie de remplacement dans le cadre des médicaments autorisés après évaluation par l’AIFA, les médicaments qui peuvent être utilisés pour une indication thérapeutique différente de celle qui a été autorisée sont inscrits dans la liste visée au paragraphe 4 […] et remboursés par le [SSN], à condition que cette indication soit connue et conforme aux recherches menées dans le cadre de la communauté médico-scientifique nationale et internationale, selon des paramètres d’économie et d’adéquation. Dans ce cas, l’AIFA active les instruments de suivi appropriés pour veiller à la sécurité des patients et prend en temps utile les décisions nécessaires. »

18

Le Lucentis et l’Avastin sont des médicaments biotechnologiques soumis à la procédure centralisée d’AMM prévue par le règlement no 726/2004.

19

L’AMM de l’Avastin, octroyée au cours de l’année 2005, porte exclusivement sur des indications oncologiques. Le titulaire de cette AMM est une société du groupe pharmaceutique Roche.

20

L’AMM du Lucentis a été émise au cours de l’année 2007. Elle est relative au traitement de maladies oculaires, notamment la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Le titulaire de cette AMM est une société du groupe pharmaceutique Novartis, auquel appartient Novartis Farma.

21

Il ressort des explications fournies par la juridiction de renvoi que ces médicaments diffèrent d’un point de vue structurel, pharmacologique, ainsi que par leur conditionnement et leur prix unitaire. Bien que fondés sur la même technologie, ces médicaments contiennent des principes actifs différents, dénommés « ranibizumab » pour le Lucentis et « bevacizumab » pour l’Avastin. Ce dernier est commercialisé en flacon de 4 millilitres (ml). Le Lucentis est vendu en formulation injectable [2,3 milligrammes (mg) pour 0,23 ml de solution] à usage d’injection par piqûre directe dans l’œil (ci-après « usage intravitréen »), utilisable une seule fois et à une dose de 0,5 mg par mois.

22

L’Avastin est fréquemment prescrit pour le traitement de maladies ophtalmiques qui ne sont pas mentionnées dans l’AMM. Afin de pouvoir être ainsi utilisé, l’Avastin doit être extrait de son flacon d’origine et fractionné en seringues à usage unique d’une contenance de 0,1 ml pour injection intravitréenne. L’Avastin ainsi reconditionné pour un usage opthalmologique coûte au SSN 82 euros par dose, le Lucentis, 902 euros.

23

Par décision no 24823, du 27 février 2014, l’Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (Autorité garante du respect de la concurrence et des règles du marché, Italie) a sanctionné les entreprises Roche et Novartis pour violation des règles de concurrence. Dans le cadre d’un recours dirigé contre cette décision, le Consiglio di Stato (Conseil d’État, Italie) a saisi la Cour de questions préjudicielles, auxquelles la Cour a répondu dans son arrêt du 23 janvier 2018, F. Hoffmann-La Roche e.a. (C-179/16, EU:C:2018:25).

24

Le 15 avril 2014, le CSS a rendu un avis, relatif à l’utilisation de l’Avastin en ophtalmologie, lequel indique, notamment, que la préparation de ce médicament « à usage intravitréen est une préparation galénique magistrale stérile ».

25

Conformément à cet avis du CSS, l’AIFA, par décision no 622, du 24 juin 2014 (ci-après la « décision no 622/2014 »), a inscrit l’utilisation de l’Avastin pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge sur la liste des médicaments remboursables, conformément à l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96.

26

L’article 2 de la décision no 622/2014 est libellé comme suit :

« 1. La fourniture du médicament bevacizumab – (Avastin) s’effectue aux conditions suivantes, qui visent à protéger le patient lors de l’usage de ce médicament pour une indication ne figurant pas dans l’enregistrement :

27

Aux termes de l’article 3 de la décision no 622/2014 :

« La prescription du médicament, à la charge du SSN, par les services utilisateurs doit s’effectuer pour chaque patient en remplissant le formulaire de prescription informatisé, selon les indications figurant sur le site https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/, qui font partie intégrante de la présente décision. »

28

L’article 4 de la décision no 622/2014, relatif à la « [r]éévaluation des conditions », dispose :

« L’AIFA se réserve d’adopter toute autre appréciation et de prendre toute décision plus appropriée pour veiller à la sécurité des patients en application de l’article 1er, paragraphe 4 bis, [du décret-loi no 536/96], suite à l’analyse des données recueillies par le biais du suivi ou de toute autre preuve scientifique disponible. »

29

La décision no 79 de l’AIFA, du 30 janvier 2015, est connexe à la décision no 622/2014 et se borne à modifier certaines indications concernant les personnes chargées de l’administration de l’Avastin à usage ophtalmique.

30

Novartis Farma a saisi le Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (tribunal administratif régional pour le Latium, Italie) d’un recours dirigé contre l’avis du CSS du 15 avril 2014 ainsi que les décisions de l’AIFA no 622/2014 et no 79, du 30 janvier 2015.

31

À la suite de la décision de rejet de ce recours, Novartis Farma a interjeté appel de cette décision devant le Consiglio di Stato (Conseil d’État). Dans le cadre de cette procédure, elle soutient que l’admission au remboursement par le SSN de l’utilisation opthalmologique de l’Avastin prévue à l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96 est incompatible avec la réglementation pharmaceutique de l’Union.

32

Novartis Farma fait ainsi valoir que l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96 généralise la possibilité d’utiliser un médicament hors des conditions visées par son AMM, même en présence d’une thérapie de remplacement, et ce pour des raisons exclusivement financières, sans que l’utilisation sur une grande échelle du médicament le moins cher ait été précédée d’une analyse de l’inefficacité des médicaments disponibles. Cette disposition se heurterait au caractère impératif de l’AMM, découlant de l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83 et serait incompatible avec la directive 89/105.

33

Novartis Farma soutient également que l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96, en attribuant à l’AIFA la compétence pour « [activer] les instruments de suivi appropriés pour veiller à la sécurité des patients et [prendre] en temps utile les décisions nécessaires », risque de conduire cette autorité nationale à interférer avec les domaines d’activité que le règlement no 726/2004 réserve à l’EMA.

34

Novartis Farma prétend que le reconditionnement de l’Avastin n’est pas conforme aux conditions requises par la réglementation pharmaceutique de l’Union pour bénéficier de l’exemption accordée aux médicaments préparés en pharmacie à l’article 3, point 1, de la directive 2001/83.

35

L’AIFA soutient que la directive 2001/83 n’a pas vocation à régir une situation telle que celle en cause au principal. En effet, les dispositions de l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96 concernent non pas l’AMM d’un médicament, mais ses conditions de remboursement. La situation en cause dans l’affaire au principal ne relèverait pas de la directive 2001/83, conformément à l’article 5 de celle-ci.

36

Selon l’AIFA, la directive 2001/83 serait inapplicable à la préparation de l’Avastin en vue de son utilisation pour le traitement de maladies oculaires, en vertu de l’article 2, paragraphe 1, et de l’article 3, point 1, de la directive 2001/83. En outre, la Cour aurait déjà jugé, dans l’arrêt du 11 avril 2013, Novartis Pharma (C-535/11, EU:C:2013:226), que le reconditionnement de l’Avastin pour un usage intravitréen ne nécessite pas d’autorisation de fabrication au titre de l’article 40, paragraphe 2, de la directive 2001/83.

37

L’AIFA fait en outre valoir que l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96 ne porte pas atteinte aux prérogatives conférées à l’EMA par le règlement no 726/2004.

38

La juridiction de renvoi fait part des doutes que suscite l’arrêt du 16 juillet 2015, Abcur (C-544/13 et C-545/13, EU:C:2015:481), concernant l’interprétation de l’article 3, point 1, de la directive 2001/83.

39

Dans ces conditions, le Consiglio di Stato (Conseil d’État) a décidé de surseoir à statuer et de poser à la Cour les questions préjudicielles suivantes :

40

Le gouvernement italien soutient que les questions préjudicielles ne relèvent pas du champ d’application du droit de l’Union et ne sont pas nécessaires pour la solution du litige au principal. L’utilisation hors AMM d’un médicament n’étant pas régie par le droit de l’Union, les questions posées à la Cour seraient manifestement irrecevables.

41

L’Irlande estime que les questions préjudicielles sont irrecevables en raison de leur caractère hypothétique. Les explications fournies par la juridiction de renvoi quant aux faits de l’affaire et à la pertinence des questions posées pour la solution du litige au principal seraient insuffisantes.

42

La Regione Emilia-Romagna (Région d’Émilie-Romagne, Italie) ainsi que Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) soutiennent que la première question préjudicielle est irrecevable, car dénuée de pertinence pour la solution du litige au principal. La Région d’Émilie-Romagne estime, pour le même motif, que la deuxième question préjudicielle est également irrecevable.

43

À cet égard, il convient de rappeler que, dans le cadre de la coopération entre la Cour et les juridictions nationales instituée à l’article 267 TFUE, il appartient au seul juge national, qui est saisi du litige et qui doit assumer la responsabilité de la décision juridictionnelle à intervenir, d’apprécier, au regard des particularités de l’affaire, tant la nécessité d’une décision préjudicielle pour être en mesure de rendre son jugement que la pertinence des questions qu’il pose à la Cour. En conséquence, dès lors que les questions posées portent sur l’interprétation du droit de l’Union, la Cour est, en principe, tenue de statuer (arrêt du 6 septembre 2016, Petruhhin, C-182/15, EU:C:2016:630, point 19 et jurisprudence citée).

44

Il s’ensuit que les questions relatives à l’interprétation du droit de l’Union posées par le juge national dans le cadre réglementaire et factuel qu’il définit sous sa responsabilité, et dont il n’appartient pas à la Cour de vérifier l’exactitude, bénéficient d’une présomption de pertinence. Le refus de la Cour de statuer sur une demande formée par une juridiction nationale n’est possible que s’il apparaît de manière manifeste que l’interprétation sollicitée du droit de l’Union n’a aucun rapport avec la réalité ou l’objet du litige au principal, lorsque le problème est de nature hypothétique ou encore lorsque la Cour ne dispose pas des éléments de fait et de droit nécessaires pour répondre de façon utile aux questions qui lui sont posées (arrêt du 26 juillet 2017, Persidera, C-112/16, EU:C:2017:597, point 24 et jurisprudence citée).

45

Or, dans la présente affaire, les questions posées, qui portent sur l’interprétation de la directive 89/105, ainsi que de la directive 2001/83 et du règlement no 726/2004, s’inscrivent dans le cadre d’un litige concernant la conformité avec ces normes du droit de l’Union de mesures nationales destinées à permettre l’utilisation de l’Avastin pour des indications non couvertes par l’AMM de celui-ci. Elles présentent, de ce fait, un rapport direct avec l’objet du litige au principal et ne sont pas hypothétiques.

46

Il découle de ce qui précède que les questions préjudicielles sont recevables.

47

Par ses questions, la juridiction de renvoi vise essentiellement à déterminer si les mesures nationales en cause au principal, qui fixent les conditions dans lesquelles le système national d’assurance maladie assure, pour des raisons économiques, la prise en charge de l’Avastin reconditionné en vue de son administration à des patients pour le traitement d’indications ophtalmologiques non couvertes par son AMM, portent atteinte à l’effet utile de la directive 89/105 et de la directive 2001/83 ainsi qu’aux compétences attribuées à l’Union au titre de la procédure centralisée instaurée par le règlement no 726/2004.

48

Il convient de rappeler que, conformément à l’article 168, paragraphe 7, TFUE, le droit de l’Union ne porte pas atteinte à la compétence des États membres pour aménager leurs systèmes de sécurité sociale et pour prendre, en particulier, des dispositions destinées à régler la consommation de produits pharmaceutiques dans l’intérêt de l’équilibre financier de leurs régimes d’assurance de soins de santé (arrêt du 22 avril 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry, C-62/09, EU:C:2010:219, point 36).

49

L’organisation et la gestion des services de santé, de même que l’allocation des ressources qui leur sont affectées, relèvent de la sphère de compétence des États membres. C’est ainsi que l’article 4, paragraphe 3, de la directive 2001/83 et l’article 1er, second alinéa, du règlement no 726/2004 soulignent que les dispositions de ces instruments n’affectent pas les compétences des autorités des États membres en matière de fixation des prix des médicaments et en ce qui concerne leur inclusion dans le champ d’application des systèmes nationaux d’assurance maladie, sur la base de conditions sanitaires, économiques et sociales.

50

Toutefois, si le droit de l’Union, en particulier la directive 89/105, ne porte pas atteinte à la compétence des États membres dans ce domaine, il demeure que, dans l’exercice de cette compétence, les États membres doivent respecter le droit de l’Union (arrêt du 2 avril 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite e.a., C-352/07 à C-356/07, C-365/07 à C-367/07 et C-400/07, EU:C:2009:217, points 19 et 20).

51

En outre, la réglementation de l’Union en matière de produits pharmaceutiques n’interdit ni la prescription d’un médicament hors AMM ni son reconditionnement en vue d’une telle utilisation, mais subordonne ceux-ci au respect de conditions définies par cette réglementation (arrêt du 23 janvier 2018, F. Hoffmann-La Roche e.a., C-179/16, EU:C:2018:25, point 59).

52

Eu égard à ces considérations, afin de déterminer si les conditions définies par ladite réglementation s’opposent à des mesures nationales telles que celles en cause au principal, il convient d’examiner en premier lieu la deuxième question préjudicielle relative à la délimitation du champ d’application de la directive 2001/83, puis, successivement, les première, quatrième et troisième questions préjudicielles.

53

Par sa deuxième question, la juridiction de renvoi demande, en substance, si l’article 3, point 1, de la directive 2001/83 doit être interprété en ce sens que l’Avastin, après avoir été reconditionné dans les conditions prévues par les mesures nationales en cause au principal, relève du champ d’application de cette directive.

54

Dans l’affaire au principal, l’application de la directive 2001/83 à l’Avastin n’est pas mise en doute. En revanche, la juridiction de renvoi s’interroge sur le point de savoir si les transformations subies par ce médicament lors de son reconditionnement en vue de son utilisation pour le traitement de maladies oculaires non couvertes par les termes de son AMM, dans des conditions conformes aux mesures nationales dont la légalité est contestée, peuvent relever de l’article 3, point 1, de cette directive et, en conséquence, soustraire l’Avastin ainsi modifié au champ d’application de ladite directive.

55

Afin de répondre à cette question, il y a lieu de rappeler que le champ d’application de la directive 2001/83 est déterminé, de manière positive, à son article 2, paragraphe 1, lequel prévoit que cette directive s’applique aux médicaments à usage humain destinés à être mis sur le marché dans les États membres et préparés industriellement ou fabriqués selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel. L’article 3, points 1 et 2, de ladite directive prévoit certaines dérogations à l’application de celle-ci pour les médicaments préparés en pharmacie soit selon une prescription médicale destinée à un malade déterminé, soit selon les indications d’une pharmacopée et destinés à être délivrés directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie. Il s’ensuit que, pour relever de la directive 2001/83, le médicament concerné doit, d’une part, satisfaire aux conditions fixées à l’article 2, paragraphe 1, de cette directive et, d’autre part, ne pas relever de l’une des dérogations expressément prévues à l’article 3 de ladite directive (arrêt du 16 juillet 2015, Abcur, C-544/13 et C-545/13, EU:C:2015:481, points 38 et 39).

56

C’est donc le caractère industriel du mode de production d’un médicament qui détermine si celui-ci relève du champ d’application de la directive 2001/83, étant entendu que le législateur de l’Union a pris soin de préciser que les médicaments préparés en pharmacie selon les conditions énoncées à l’article 3 de cette directive sont spécifiquement exclus du champ d’application de celle-ci.

57

Force est de constater que l’exclusion du champ d’application de la directive 2001/83 prévue à l’article 3 de celle-ci ne vise que les médicaments « préparés » en pharmacie, c’est-à-dire ceux produits en pharmacie, à savoir les formules magistrales et les formules officinales. Or, le médicament Avastin ne relève d’aucune de ces catégories. Il est produit non pas dans des pharmacies d’officine ou hospitalières, mais de manière industrielle dans les laboratoires de l’entreprise Roche, titulaire de son AMM.

58

Il ressort en outre du dossier soumis à la Cour que les opérations de reconditionnement de l’Avastin effectuées conformément aux mesures nationales en cause au principal n’altèrent pas de manière substantielle la composition, la forme ou d’autres éléments essentiels de ce médicament. Ces opérations de reconditionnement ne sont pas assimilables à la « préparation » d’un nouveau médicament dérivé de l’Avastin au moyen d’une formule magistrale ou d’une formule officinale. Elles ne peuvent, en conséquence, tomber sous le coup de l’article 3 de la directive 2001/83.

59

Il y a lieu d’ajouter qu’une interprétation de l’article 3 de la directive 2001/83 qui conduirait à exclure du champ d’application de l’ensemble de ses dispositions l’Avastin, qui a subi les opérations de reconditionnement faisant l’objet des mesures nationales en cause au principal, viendrait rompre le contrôle que cette directive instaure sur l’ensemble de la chaîne de distribution du médicament.

60

À cet égard, il importe de rappeler que, conformément aux objectifs essentiels de la directive 2001/83, notamment celui tenant à la sauvegarde de la santé publique, le considérant 35 de celle-ci souligne que cette directive vise à « exercer un contrôle sur l’ensemble de la chaîne de distribution des médicaments, depuis leur fabrication ou leur importation dans [l’Union] jusqu’à la délivrance au public, de façon à garantir que les médicaments soient conservés, transportés et manipulés dans des conditions adéquates ». Ainsi que M. l’avocat général l’a rappelé, au point 63 de ses conclusions, il serait manifestement contraire à cet objectif qu’une opération de reconditionnement effectuée postérieurement à la mise sur le marché d’un médicament puisse avoir pour effet de soustraire ce dernier du champ d’application de la directive 2001/83 dont il relevait jusqu’alors.

61

L’application de l’article 3 de la directive 2001/83 dans une situation telle que celle en cause au principal aurait pour effet de priver de tout effet utile plusieurs dispositions de cette directive destinées à assurer le contrôle des médicaments tout au long de leur chaîne de distribution. Ainsi, l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de celle-ci prévoit expressément que « lorsqu’un médicament a obtenu une première [AMM], tout dosage, forme pharmaceutique, voie d’administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une autorisation […] ou être inclus dans l’AMM initiale. Toutes ces [AMM] font partie d’une autorisation globale […] ».

62

De même, l’article 40, paragraphe 2, deuxième alinéa, de la directive 2001/83 prévoit que l’autorisation de fabrication requise tant pour la fabrication totale ou partielle que pour les opérations de division, de conditionnement ou de présentation d’un médicament n’est pas exigée lorsque « ces opérations sont exécutées, uniquement en vue de la délivrance au détail, par des pharmaciens dans une officine ou par d’autres personnes légalement autorisées dans les États membres à effectuer lesdites opérations ».

63

Cette disposition dérogatoire serait donc superflue si l’article 3 de la directive 2001/83 devait aboutir à exclure du champ d’application de cette directive, et donc de l’obligation d’obtenir une AMM et une autorisation de fabrication, un médicament qui, après avoir été mis sur le marché et fabriqué en conformité avec les exigences de ladite directive, a été reconditionné dans des conditions répondant aux critères de l’article 40, paragraphe 2, deuxième alinéa, de la même directive.

64

S’agissant du système de pharmacovigilance, il convient encore de souligner que, aux termes de l’article 101, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83, « [ce système] sert à recueillir des informations concernant les risques que présentent les médicaments pour la santé des patients ou pour la santé publique. Ces informations concernent en particulier les effets indésirables survenant chez l’homme, aussi bien en cas d’utilisation d’un médicament conformément aux termes de son [AMM] que lors d’une utilisation non conforme aux termes de l’[AMM], de même que les effets indésirables liés à une exposition professionnelle ». Cette disposition serait privée d’effet utile si l’article 3 de la directive 2001/83 pouvait être appliqué à une opération de reconditionnement destinée à permettre l’utilisation de l’Avastin hors AMM dans les conditions prévues par les mesures nationales en cause au principal, conduisant ainsi à extraire cette utilisation du champ d’application de cette directive, y compris des dispositions de cette dernière en matière de pharmacovigilance.

65

Il convient, par suite, de répondre à la deuxième question que l’article 3, point 1, de la directive 2001/83 doit être interprété en ce sens que l’Avastin, après avoir été reconditionné dans les conditions prévues par les mesures nationales en cause au principal, relève du champ d’application de cette directive.

66

Par sa première question, la juridiction de renvoi demande, en substance, si l’article 6 de la directive 2001/83 doit être interprété en ce sens qu’il s’oppose à des mesures nationales telles que celles en cause au principal qui définissent les conditions dans lesquelles l’Avastin peut être reconditionné aux fins de son utilisation pour le traitement d’indications ophtalmologiques non couvertes par son AMM et, dans l’affirmative, si l’article 5 de cette directive doit être interprété en ce sens qu’il permet de justifier, à titre dérogatoire, de telles mesures.

67

Ainsi qu’il a été rappelé au point 51 du présent arrêt, la réglementation de l’Union en matière de produits pharmaceutiques n’interdit ni la prescription d’un médicament hors AMM ni son reconditionnement en vue d’une telle utilisation, mais subordonne ceux-ci au respect de conditions définies par cette réglementation.

68

Parmi ces conditions figurent l’obligation de posséder une AMM ainsi qu’une autorisation de fabrication, ces autorisations faisant respectivement l’objet des articles 6 et 40 de la directive 2001/83. Afin de donner une réponse utile à la juridiction de renvoi lui permettant de trancher le litige dont elle est saisie, la Cour considère qu’il convient également de procéder à l’interprétation de l’article 40 de cette directive, même si cet article n’est pas expressément mentionné dans les questions préjudicielles qui lui sont adressées (arrêt du 11 avril 2013, Berger, C-636/11, EU:C:2013:227, point 31).

69

S’agissant de la mise sur le marché d’un médicament, l’article 6, paragraphe 1, premier alinéa, de la directive 2001/83 prévoit qu’aucun médicament ne peut être mis sur le marché d’un État membre sans qu’une AMM ait été délivrée par l’autorité compétente de cet État membre, conformément à cette directive, ou qu’une autorisation ait été délivrée conformément à la procédure centralisée prévue par le règlement no 726/2004 pour les médicaments visés à l’annexe de celui-ci (arrêts du 23 janvier 2018, F. Hoffmann-La Roche e.a., C-179/16, EU:C:2018:25, point 53, ainsi que du 29 mars 2012, Commission/Pologne, C-185/10, EU:C:2012:181, point 26).

70

Ce principe de l’AMM obligatoire s’applique également, aux termes du second alinéa de ladite disposition, lorsqu’un médicament a obtenu une première AMM conformément au premier alinéa, dès lors que, dans ce cas, tout dosage, forme pharmaceutique, voie d’administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une autorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans l’AMM initiale.

71

Conformément à ce principe, la Cour a ainsi jugé que lorsqu’un médicament avait fait l’objet de deux AMM centralisées distinctes pour, respectivement, une boîte de cinq unités et une boîte de dix unités, la réglementation pharmaceutique de l’Union s’opposait à ce que ce médicament soit commercialisé dans un emballage constitué de deux boîtes de cinq unités assemblées et réétiquetées sans disposer d’une AMM spécifique à cet égard, au motif que les prescriptions spécifiques et détaillées, relatives à l’emballage des médicaments faisant l’objet d’une AMM centralisée, visent à éviter que les consommateurs soient induits en erreur et protègent ainsi la santé publique (arrêt du 19 septembre 2002, Aventis, C-433/00, EU:C:2002:510, point 25).

72

Dans une situation analogue à celle en cause au principal, la Cour a jugé que le reconditionnement de l’Avastin en vue de son utilisation hors AMM pour le traitement de maladies oculaires ne nécessite pas une nouvelle AMM, pour autant que cette opération ne conduit pas à une modification du médicament et qu’elle est effectuée uniquement sur la base d’ordonnances individuelles prescrivant une telle opération (arrêt du 11 avril 2013, Novartis Pharma, C-535/11, EU:C:2013:226, point 42).

73

Cette solution a pour raison d’être le fait que, contrairement à la situation en cause dans l’affaire ayant donné lieu à l’arrêt du 19 septembre 2002, Aventis (C-433/00, EU:C:2002:510), l’activité de reconditionnement de l’Avastin se situe en aval de la mise sur le marché de ce médicament, après qu’un médecin en a prescrit l’utilisation dans de telles conditions à un patient, au moyen d’une ordonnance individuelle.

74

La Cour a ainsi souligné que les opérations de prélèvement des substances médicamenteuses liquides contenues dans les fioles originales et de transvasement de ces prélèvements, sans modifications de ces substances, dans des seringues prêtes à l’emploi correspondent en réalité aux actes qui, sans l’intervention d’une société tierce pourraient être ou auraient pu être autrement effectués, sous leur responsabilité, par les médecins prescripteurs, voire par les pharmacies elles-mêmes dans leurs officines ou encore dans les établissements hospitaliers (arrêt du 11 avril 2013, Novartis Pharma, C-535/11, EU:C:2013:226, points 42 et 43).

75

Sous réserve des vérifications de nature factuelle qui incombent à la juridiction de renvoi, le reconditionnement de l’Avastin dans les conditions prévues par les mesures nationales en cause au principal, ne nécessite donc pas l’obtention d’une AMM dès lors que cette opération est prescrite par un médecin au moyen d’une ordonnance individuelle, effectuée par des pharmaciens en vue de l’administration de ce médicament en milieu hospitalier.

76

S’agissant de la fabrication d’un médicament, si, en vertu de l’article 40, paragraphe 1, de la directive 2001/83, elle est soumise, en général, à l’obligation de détenir une autorisation, le paragraphe 2, second alinéa, de cet article 40 prévoit que l’autorisation de fabrication n’est pas exigée pour des opérations telles que les préparations, les divisions, les changements de conditionnement ou de présentation dans la mesure où ces opérations sont exécutées, aux seules fins de la délivrance des médicaments au détail par des pharmaciens dans une officine ou par d’autres personnes légalement autorisées dans les États membres à effectuer lesdites opérations. Il s’ensuit que, lorsque ces mêmes opérations de fabrication ne sont pas effectuées à de telles fins, les pharmaciens ne sont pas dispensés de l’obligation de détenir cette autorisation de fabrication (arrêts du 28 juin 2012, Caronna, C-7/11, EU:C:2012:396, point 35, ainsi que du 11 avril 2013, Novartis Pharma, C-535/11, EU:C:2013:226, points 51 et 52).

77

Ainsi que M. l’avocat général l’a souligné, au point 79 de ses conclusions, quand bien même il viendrait à être établi devant la juridiction de renvoi que les pharmacies habilitées à procéder au reconditionnement de l’Avastin en vertu des mesures nationales en cause au principal ne détiennent pas l’autorisation requise au titre de l’article 40, paragraphe 1, de la directive 2001/83, elles pourraient néanmoins relever de la dérogation prévue à l’article 40, paragraphe 2, second alinéa, de cette directive. Sous réserve des vérifications factuelles qui incombent à la juridiction de renvoi, il y a lieu de considérer que s’il est établi que, conformément aux mesures nationales en cause au principal, l’Avastin est, sur la base d’une prescription individuelle, reconditionné aux fins de son utilisation hors AMM pour le traitement de maladies oculaires, par une pharmacie dûment habilitée à cet effet, en vue de son administration en milieu hospitalier, une telle opération relève de la dérogation prévue à cette dernière disposition et ne nécessite pas d’autorisation de fabrication.

78

Il s’ensuit que, les opérations de reconditionnement de l’Avastin qui font l’objet des décisions de l’AIFA en cause au principal ne nécessitant pas d’AMM au titre de l’article 6 de la directive 2001/83 ni d’autorisation de fabrication, au sens de l’article 40 de cette directive, il n’y a pas lieu de répondre à la première question en ce qu’elle porte sur l’interprétation de l’article 5 de ladite directive.

79

Eu égard à l’ensemble des considérations qui précèdent, il convient de répondre à la première question que l’article 6 de la directive 2001/83 doit être interprété en ce sens qu’il ne s’oppose pas à des mesures nationales telles que celles en cause au principal qui définissent les conditions dans lesquelles l’Avastin peut être reconditionné aux fins de son utilisation pour le traitement d’indications ophtalmologiques non couvertes par son AMM.

80

Par sa quatrième question, la juridiction de renvoi demande, en substance, si l’article 1er, paragraphe 3, de la directive 89/105, selon lequel aucun élément de cette directive n’autorise la commercialisation d’un médicament pour lequel l’AMM prévue à l’article 6 de la directive 2001/83 n’a pas été délivrée, doit être interprété en ce sens qu’il s’oppose à des mesures nationales telles que celles en cause au principal.

81

Compte tenu de la réponse apportée à la première question, il n’y a pas lieu de répondre à cette question.

82

Par sa troisième question, la juridiction de renvoi demande, en substance, si les articles 3, 25 et 26 du règlement no 726/2004 doivent être interprétés en ce sens qu’ils s’opposent à une mesure nationale telle que celle résultant de l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96 qui autorise l’AIFA à surveiller des médicaments tels que l’Avastin dont l’utilisation hors AMM est prise en charge par le SSN et arrêter, le cas échéant, des mesures nécessaires à la sauvegarde de la sécurité des patients, au motif qu’elle porte atteinte aux compétences exclusives de l’EMA à l’égard des médicaments soumis à la procédure centralisée.

83

Certes, le règlement no 726/2004, en particulier ses articles 5 à 9, confère à l’EMA une compétence exclusive pour procéder à l’examen des demandes d’AMM dans le cadre de la procédure centralisée. Toutefois, ainsi qu’il ressort de la réponse apportée à la première question, le reconditionnement de l’Avastin dans les conditions fixées par les mesures nationales en cause au principal ne nécessite pas l’obtention d’une AMM. Par conséquent, ces mesures, pas plus que l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96, ne peuvent porter atteinte à la compétence exclusive conférée à l’EMA pour l’examen des demandes d’AMM dans le cadre de la procédure centralisée.

84

Quant au système de pharmacovigilance des médicaments mis sur le marché de l’Union, il importe de rappeler que, conformément à l’article 23, paragraphe 2, et à l’article 101, paragraphe 1, de la directive 2001/83, ce système s’étend également à toute utilisation d’un médicament d’une manière non conforme aux termes de son AMM. S’agissant des médicaments soumis à la procédure centralisée, le chapitre 3 du titre II du règlement no 726/2004, notamment ses articles 25 et 26, instaure des mécanismes de pharmacovigilance associant les autorités nationales compétentes à l’EMA qui en assure la coordination.

85

Ces articles ne s’opposent donc pas à une mesure nationale telle que l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96, qui prévoit que l’AIFA active les instruments de suivi appropriés pour veiller à la sécurité des patients et prend en temps utile les décisions nécessaires, pour autant que leur mise en œuvre complète, voire renforce, le système de pharmacovigilance instauré par le règlement no 726/2004.

86

Eu égard à l’ensemble des considérations qui précèdent, il convient de répondre à la troisième question que les articles 3, 25 et 26 du règlement no 726/2004 doivent être interprétés en ce sens qu’ils ne s’opposent pas à une mesure nationale, telle que celle résultant de l’article 1er, paragraphe 4 bis, du décret-loi no 536/96, qui autorise l’AIFA à surveiller des médicaments, tels que l’Avastin, dont l’utilisation hors AMM est prise en charge par le SSN et à arrêter, le cas échéant, des mesures nécessaires à la sauvegarde de la sécurité des patients.

87

La procédure revêtant, à l’égard des parties au principal, le caractère d’un incident soulevé devant la juridiction de renvoi, il appartient à celle-ci de statuer sur les dépens. Les frais exposés pour soumettre des observations à la Cour, autres que ceux desdites parties, ne peuvent faire l’objet d’un remboursement.

Par ces motifs, la Cour (première chambre) dit pour droit :

Signatures