TRIBUNAL

JUDICIAIRE

DE PARIS

■

3ème chambre

2ème section

N° RG 21/02570

N° Portalis 352J-W-B7F-CT2Q2

N° MINUTE :

Assignation du :

12 Février 2021

JUGEMENT

rendu le 29 Mars 2024

DEMANDERESSES

Société ALLERGAN INC.

[Adresse 3],

[Localité 7] (ETATS-UNIS)

S.A.S. ALLERGAN FRANCE

[Adresse 8]

[Localité 5]

S.A.S. ABBVIE SAS venant aux droits de ALLERGAN France par l’effet d’une fusion absorption faisons l’objet d’un traité de fusion du 15 septembre 2022 approuvé par PV du 31 octobre 2022 – intervenant volontaire

[Adresse 2]

[Localité 6]

représentées par Maître Yves BIZOLLON de BIRD & BIRD AARPI, avocat au barreau de PARIS, vestiaire #R0255

DÉFENDERESSE

S.A.S.U VIATRIS SANTÉ (anciennement MYLAN SAS)

[Adresse 1]

[Localité 4]

représentée par Maître Denis SCHERTENLEIB, avocat au barreau de PARIS, vestiaire #A0948

Copies délivrées le :

— Maître BIZOLLON #R255 (exécutoire)

— Maître SCHERTENLEIB #A948 (ccc)

Décision du 29 Mars 2024

3ème chambre 2ème section

N° RG 21/02570 – N° Portalis 352J-W-B7F-CT2Q2

COMPOSITION DU TRIBUNAL

Madame Irène BENAC, Vice-Présidente

Madame Véra ZEDERMAN, Vice-présidente

Monsieur Arthur COURILLON-HAVY, Juge

assistés de Monsieur Quentin CURABET, Greffier

DEBATS

A l’audience du 16 Novembre 2023 tenue en audience publique devant Irène BENAC et Arthur COURILLON-HAVY, juges rapporteurs, qui sans opposition des avocats ont tenu seuls l’audience, et après avoir entendu les conseils des parties, en ont rendu compte au Tribunal, conformément aux dispositions de l’article 805 du Code de Procédure Civile.

Avis a été donné aux parties que le jugement serait rendu par mise à disposition au greffe le 16 Février 2024 puis prorogé en dernier lieu au 29 Mars 2024.

JUGEMENT

Prononcé publiquement pa rmise à disposition au greffe

Contradictoire

En premier ressort

EXPOSÉ DU LITIGE

1. La société de droit des États-Unis Allergan inc et la société Allergan France, aux droits de laquelle vient la société Abbvie (ensemble les sociétés Allergan), reprochent à la société Viatris santé (la société Viatris), de contrefaire les revendications 1, 5 et 12 de la partie française du brevet EP 1 753 434 en commercialisant depuis février 2020 un collyre contre le glaucome intitulé ‘bimatoprost Mylan Pharma 0,1 mg / ml, collyre en solution'.

2. La société Viatris, reconventionnellement, estime le brevet nul.

3. Ce brevet EP 1 753 434 (ci-après le brevet), dont est titulaire la société Allergan inc, intitulé ‘Solution ophtalmique de bimatoprost améliorée’ a été demandé le 14 mars 2006 sous priorité d’une demande des États-Unis du 16 mars 2005, et délivré le 13 mai 2009. Après opposition, le brevet a été maintenu sous une forme légèrement modifiée le 6 décembre 2011. Un recours a été formé, qui a été retiré le 12 juillet 2017. Le brevet a été annulé en Angleterre par jugement du 3 mai 2019 ; en Italie, une interdiction provisoire prononcée contre la société Viatris en application du brevet a toutefois été réformée en appel. Aux États-Unis et au Canada, à l’inverse, les demandes en nullité visant les brevets locaux correspondants ont été rejetées.

4. Le brevet porte sur « des compositions pharmaceutiques comprenant du bimatoprost », à savoir une composition liquide aqueuse comprenant une certaine concentration d’un principe actif, le bimatoprost, et d’un conservateur, le chlorure de benzalkonium (ou BAK), pour une administration ophtalmique, en particulier pour traiter un glaucome ou une hypertension intraoculaire chez un mammifère.

5. Ces composés étaient déjà connus. En particulier, le bimatoprost, qui est un analogue de la prostaglandine (et plus précisément un prostamide), était déjà commercialisé, à la date de priorité, dans un collyre contre le glaucome (ou l’hypertension intraoculaire) intitulé ‘Lumigan 0,3 mg / ml’ (ci-après le Lumigan 0,3) et contenant 0,03% de bimatoprost et 0,005% de BAK (soit 50 parties par million ou ppm).

6. La nouvelle composition selon le brevet se distingue du Lumigan 0,3 en ce que la concentration de bimatoprost est réduite (entre 0,005% et 0,02% au lieu de 0,03%) et la concentration de BAK augmentée (entre 100 et 250 ppm au lieu de 50).

7. Le brevet n’expose pas de problème technique ni n’annonce ce que l’invention apporte à l’état de la technique. Il enseigne seulement que le BAK est un conservateur largement utilisé dans les collyres, notamment pour d’autres analogues de la prostaglandine, et divulgue des exemples montrant que 60 minutes après l’administration dans l’oeil de lapins d’une composition comprenant autant de bimatoprost mais plus de BAK que le Lumigan 0,3 (200 ppm au lieu de 50), l’humeur aqueuse de l’oeil, qui est le site d’action recherché, contenait davantage de bimatoprost (mesuré par l’intermédiaire de son acide carboxylique) qu’après l’administration du Lumigan 0,3 (exemple 2), et que des formulations contenant seulement 0,015% de bimatoprost mais 125 à 200 ppm de BAK pénétraient mieux l’épithélium cornéen (la première couche de la cornée, que le médicament doit traverser pour atteindre le site d’action) de lapins, in vitro, (exemple 4 et figure 2). Il affirme enfin in abstracto (« exemple 5 »), qu’après l’administration une fois par jour à une personne souffrant de glaucome d’une formulation contenant 0,015% de bimatoprost, 125 ppm de BAK et 0,015% d’EDTA (un autre composant faisant l’objet de revendications non invoquées dans le présent litige), « la pression intraoculaire chute davantage et on observe moins d’hyperémie que ce qui serait observé avec la formulation » contenant 0,03% de bimatoprost et 50 ppm de BAK. L’hyperémie désigne un afflux sanguin qui se traduit visuellement par une rougeur de l’oeil.

8. Après qu’une interdiction provisoire contre la société Viatris, alors dénommée Mylan, a été refusée par le juge des référés du présent tribunal le 17 juillet 2020 au regard du caractère sérieux de la contestation de la validité du brevet (confirmé par la cour d’appel le 15 juin 2021), les sociétés Allergan ont assigné cette société en contrefaçon le 12 février 2021. L’instruction a été close le 8 décembre 2022.

Prétentions des parties

9. Les sociétés Allergan, dans leurs dernières conclusions (4 novembre 2022), résistent aux demandes reconventionnelles et demandent contre la société Viatris l’interdiction, la rétention et le rappel du produit litigieux ainsi que de « toute autre spécialité pharmaceutique similaire reproduisant les caractéristiques » du brevet, l’envoi par la société Viatris d’une lettre à ses clients les informant du caractère contrefaisant du produit, le tout sous astreintes, la publication du jugement, un droit d’information, le paiement à la société Allergan inc de provisions de 2 871 685 euros pour préjudice matériel et de 100 000 euros pour préjudice moral, de « réserver » la somme due à la société Abbvie, enfin 150 000 euros au titre de l’article 700 du code de procédure civile.

10. La société Viatris, dans ses dernières conclusions (14 novembre 2022), résiste aux demandes, y compris à l’exécution provisoire et reconventionnellement demande la nullité des revendications 1, 5 et 12 de la partie française du brevet ainsi que la condamnation des demanderesses à lui payer 300 000 euros au titre de l’article 700 du code de procédure civile. Subsidiairement, elle demande que les informations réclamées soient remises dans le cadre d’un cercle de confidentialité excluant la société Abbvie.

Moyens des parties

11. Sur la demande reconventionnelle en nullité du brevet, la société Viatris, qui allègue à titre principal un défaut d’activité inventive, estime que l’invention est un ajustement de posologie évident pour la personne du métier. Elle soutient qu’au regard du Lumigan 0,3, le problème technique objectif est de fournir une alternative qui réduise l’hyperémie et qui soit acceptable pour la plupart des patients, précisant que la formulation selon l’invention ne réduit pas les autres effets secondaires mais les augmente (en particulier l’irritation, qu’elle distingue de l’hyperémie) et n’est ainsi pas adaptée à tous les patients. Elle ajoute que l’activité inventive peut aussi être appréciée en partant du document Laibovitz (les documents sont identifiés en détail au début de la motivation, ci-dessous), qui divulgue que des concentrations de bimatoprost comprises dans la plage revendiquée par le brevet sont efficaces pour traiter l’hypertension intraoculaire, combiné aux connaissances générales de la personne du métier sur l’usage du BAK, conservateur le plus répandu dans les collyres, y compris à plus de 100 ppm et jusqu’à 250.

12. Elle conteste toutefois par ailleurs l’effet technique divulgué par le brevet, faisant valoir que l’exemple 5 est prophétique (il ne porte pas sur une expérience réelle) et mentionne une formulation contenant un autre composant (l’EDTA) auquel la personne du métier attribuerait donc le mérite de la réduction de l’hyperémie, outre que la réduction globale des effets secondaires, jamais mentionnée dans le brevet, est selon elle un problème « inventé » rétrospectivement, sauf à conclure que ce brevet, qui ne mentionne jamais d’autres effets secondaires, est insuffisamment décrit.

13. Elle soutient que, quel que soit le point de départ du raisonnement, il était évident pour la personne du métier de réduire la concentration de principe actif pour réduire l’hyperémie qui en était un effet secondaire connu, en compensant cette réduction par une amélioration de sa biodisponibilité, concrètement en améliorant sa pénétration à travers la cornée, à savoir par l’emploi d’un promoteur de pénétration (ou agent de pénétration), tel que le BAK, connu pour avoir cet effet sur un grand nombre de molécules (documents Malhotra, Mitra, Kaur, Adler, Netland, Furrer, Dolder) au point d’être connu comme un activateur de pénétration « classique » (document Loftsson) et qui était déjà présent (en tant que conservateur) dans le Lumigan 0,3.

14. À cet égard, elle fait valoir en premier lieu que la réduction des effets secondaires par la réduction de la dose est un principe généralement connu et qui était également divulgué, dans le cas particulier du bimatoprost, par les documents Laibovitz, FDA et Lyons. Certes, précise-t-elle, le document Laibovitz ne montre pas de diminution de l’hyperémie lors d’une administration 1 fois par jour à une dose de 0,01 % par rapport à la dose de 0,03%, mais il révèle bien une diminution lorsque la dose est encore réduite à 0,003% ou, dès 0,01% par rapport à 0,03%, dans un schéma à 2 doses par jour, comme dans le document FDA également, schéma qui n’est selon elle pas dépourvu de pertinence car le brevet ne revendique pas expressément une administration à 1 dose par jour seulement.

15. Elle expose en second lieu, sur l’évidence d’ajuster la posologie grâce au BAK, que l’art antérieur enseignait depuis longtemps l’usage des promoteurs de pénétration, en particulier des ammoniums quaternaires, famille à laquelle appartient le BAK, pour accélérer l’absorption des médicaments dans les tissus oculaires, en particulier pour le traitement des glaucomes (document Lawrence) ainsi que le lien entre l’effet du BAK et la détermination de la posologie d’un principe actif (document Green), et même explicitement la possibilité de réduire les effets secondaires systémiques d’un médicament grâce, notamment, aux promoteurs de pénétration permettant de créer un effet plus prononcé du médicament avec des doses plus faibles (documents Kaur, Acheampong, Lyons). Elle ajoute que cet effet était d’autant plus évident que l’hyperémie est causée par le bimatoprost à la surface de l’oeil (document Lyons) et qu’améliorer la pénétration du principe actif dans l’oeil en laisse moins à la surface (document Kaur), comme l’avait soutenu la société Allergan elle-même pour défendre la plausibilité de son invention, souligne-t-elle. Contre la réponse du breveté qui soutient que le BAK promouvrait aussi la pénétration du bimatoprost dans la conjonctive et qu’il en résulterait une aggravation de l’hyperémie car celle-ci serait causée également à l’intérieur de la conjonctive, la société Viatris estime qu’il s’agit d’une allégation non démontrée et s’analyse en un préjugé technique dont la preuve incombe au breveté, outre que, selon elle, d’une part, un tel effet défavorable ne contrebalancerait pas nécessairement l’effet favorable induit par la réduction globale de la quantité de principe actif, d’autre part, la société Allergan dit elle-même que les médicaments absorbés à travers la conjonctive sont rapidement éliminés au point d’être inopérants.

16. Certes, poursuit-elle, l’effet de pénétration du BAK n’avait pas été enseigné spécifiquement pour le bimatoprost et cet effet n’est pas universel, mais il était suffisamment connu et étendu à suffisamment de molécules différentes pour que la personne du métier se soit attendue à ce qu’il fonctionne également pour le bimatoprost. Dans ce cadre, elle fait valoir que l’art antérieur enseignait que le BAK agit à la fois sur l’écartement des cellules épithéliales et sur leur membrane, améliorant ainsi à la fois le passage des molécules entre les cellules (voie intercellulaire) et à travers les cellules (voie intracellulaire) (documents Malhotra, Higaki). Elle précise que rien ne faisait douter de l’effet réel du BAK in vivo (documents Adler, Florence, Edman), quand bien même aucun autre produit n’aurait été spécialement reformulé pour augmenter le BAK ou que son effet pénétrateur n’ait jamais été précisé sur la notice de médicaments existants, dès lors d’une part que l’effet principal du BAK, seul à être mentionné dans les notices, reste l’effet conservateur, d’autre part qu’en toute hypothèse l’effet de pénétration était pris en compte dans la formulation des médicaments. Elle ajoute qu’une des inventrices du brevet avait elle-même contribué à un article attestant de l’effet du BAK pour faciliter le transport d’un médicament (document Scholz) et conteste l’analyse faite par le breveté de l’enseignement de quelques documents (Camber, Higaki, FDA) montrant des échecs du BAK sur certaines molécules (soit que celles-ci soient des promédicaments, aux propriétés spécifiques, soit qu’il s’agisse d’une molécule, le levobunolol, sur laquelle aucun autre agent n’a fonctionné, soit, s’agissant du document FDA, qu’il ne prouve rien en raison de ses lacunes).

17. En particulier, elle conteste que la personne du métier ait déduit de l’art antérieur que le BAK n’avait de chances d’être efficace que sur des molécules moins lipophiles que le bimatoprost ou de plus grande taille : elle soutient à cet égard que les valeurs de logP ou logD invoquées par le breveté n’auraient pas été connues de la personne du métier sauf à réaliser des essais couteux, sont très imprécises, que le logD n’est pas pertinent et qu’en toute hypothèse il dépend de choix variables du fomulateur, que des molécules au logP proche ou supérieur à celui du bimatoprost étaient connues pour bénéficier du BAK, qu’au demeurant le brevet ne dit rien de l’obstacle qu’aurait été la lipophilie du bimatoprost et qu’il s’agit ainsi, en définitive, d’un raisonnement « fabriqué ».

18. De même, elle souligne que si, comme l’affirme le breveté, la personne du métier devait douter de la pertinence du BAK pour le bimatoprost car l’obstacle principal attendu pour cette molécule lipophile était le stroma (2e couche de la cornée) et non l’épithélium, alors le brevet ne serait pas suffisamment décrit car il évoque seulement l’épithélium et n’est fondé que sur des études portant sur l’épithélium. En toute hypothèse, selon elle, on s’attendrait, si la traversée de la première couche est facilitée, à ce que davantage de produit réussisse à traverser in fine l’ensemble des couches.

19. Contre les arguments relatifs à la toxicité du BAK, la société Viatris fait valoir que l’art antérieur enseignait que le BAK était bien toléré à des doses allant jusqu’à 200 voire 300 ppm (documents Dolder, Banker, Abelson, Edman, Saettone), comme en atteste aussi selon elle l’existence de plusieurs médicaments contenant du BAK à plus de 0,01%, et que c’était précisément l’effet connu du BAK contre l’intégrité de l’épithélium qui causait son effet sur la pénétration des médicaments (documents Higaki, Adler). Elle estime qu’il suffisait à la personne du métier de tester ces concentrations usuelles pour confirmer qu’elles n’étaient pas excessives et souligne que le brevet ne dément pas les effets secondaires connus du BAK. Quant à la réaction particulière du BAK avec le latanoprost (conservé avec 200 ppm de BAK), invoquée par le breveté pour contester la pertinence de la comparaison avec cette molécule, la société Viatris soutient qu’elle ne résulte pas de l’état de la technique, outre qu’à la supposer établie, elle serait transposable au bimatoprost car résulterait de son caractère lipophile, qu’il possède aussi.

20. Elle conclut que l’invention résultait de vérifications de routine (par des tests in vitro) ayant une espérance raisonnable de réussite, ce qui suffit à exclure l’activité inventive, sans qu’aucun des arguments du breveté ne suffise à démontrer un préjugé technique. Elle estime que l’argumentation du breveté revient à exiger une divulgation complète de l’invention par l’art antérieur et assimile ainsi nouveauté et activité inventive. Elle souligne également que les arguments relatifs à l’existence de pistes alternatives sont inopérants.

***

21. Les sociétés Allergan, qui reprochent à la société Viatris et au juge des référés un raisonnement a posteriori, soutiennent que le problème technique objectif résolu par l’invention est de maintenir une efficacité thérapeutique au moins comparable au Lumigan 0,3 (art antérieur le plus proche) tout en réduisant avantageusement les effets secondaires de la formulation, et notamment l’hyperémie conjonctivale. Elles estiment que la société Viatris suit un raisonnement en deux temps, d’abord réduire les effets indésirables en réduisant la dose de bimatoprost, ensuite compenser la perte d’efficacité en augmentant la dose de BAK, raisonnement dont elles estiment qu’il démontre en soi l’activité inventive.

22. Elles contestent ainsi, en premier lieu, l’évidence d’une réduction des effets secondaires par la réduction de la concentration de bimatoprost, faisant valoir que le document Laibovitz enseigne précisément que dans un schéma à 1 dose par jour (le seul valable selon elles dès lors que la personne du métier cherchant à réduire les effets secondaires du Lumigan 0,3, déjà administré à 1 dose par jour, n’allait pas envisager des posologie plus intensives), l’hyperémie est la même à 0,03% de bimatoprost, concentration de l’art antérieur, et à 0,01%, concentration dans la plage revendiquée par le brevet.

23. Elles contestent en second lieu l’évidence de l’augmentation du BAK, d’abord en ce qu’elle n’était pas susceptible d’améliorer la biodisponibilité du principe actif. En effet, selon elles, l’art antérieur enseignait que le BAK n’était pas un promoteur de pénétration exploitable cliniquement (document Furrer) et que la suppression du BAK dans le Lumigan 0,3 ne s’est pas traduite par une baisse d’efficacité du médicament (document FDA), outre que les études dont se prévaut la société Viatris ne portent que sur des essais in vitro où le produit est maintenu très longtemps et souvent testé seulement sur l’épithélium alors qu’in vivo il est très rapidement évacué par les larmes et qu’après l’épithélium la cornée contient une deuxième barrière, le stroma.

24. Ainsi, exposent-elles, l’art antérieur envisageait de tout autres pistes (documents Lyons, Acheamong, Kaur), pistes au demeurant d’abord envisagées par la société Allergan lors de son programme de recherche, et présentait les promoteurs de pénétration comme une voie innovante, aux bénéfices seulement potentiels et à vérifier, alertant sur leur toxicité et invitant plutôt à envisager une « fusion rationnelle des techniques (…) existantes » (document Kaur, que la personne du métier n’aurait au demeurant pas été consulter sauf à recourir à un raisonnement a posteriori), et sans présenter réellement d’effet des conservateurs sur les variables pertinentes pour apprécier la biodisponibilité (critique faite au document Acheampong) de sorte qu’on ne pouvait pas y voir un encouragement à poursuivre des recherches dotées de chances de succès sans activité inventive, et ce d’autant moins, selon elles, que cette voie n’avait jamais été mise en application malgré l’ancienneté de la découverte de cet effet du BAK, ce qui illustre, expliquent-elles, la différence entre une découverte (le BAK peut avoir un effet sur la pénétration) et sa mise en oeuvre inventive (l’emploi du BAK dans ce but dans un médicament).

25. En réalité, estiment-elles, l’étude de l’art antérieur montrait que les substances sur lesquelles le BAK était susceptible de favoriser la pénétration avaient pour point commun d’être soit hydrophiles (ou faiblement lipophiles) soit de grande taille, tandis que le bimatoprost est de petite taille et lipophile (selon la valeur logarithmique de son coefficient de partage octanol / eau dite logP, ou plus précisément logD pour tenir compte du pH, qui est, au pH de l’oeil, c’est-à-dire entre 7 et 8, de 3). Or, poursuivent-elles, l’art antérieur montre que le BAK était inefficace voire contre-productif en tant qu’agent de pénétration sur les molécules lipophiles (documents Saettone, Lee, Camber), sans que la personne du métier ne connaisse, à la date de priorité, le mécanisme particulier s’appliquant aux promédicaments, la cause la plus évidente dans ces documents étant le degré de lipophilie (Camber, Higaki). Elles expliquent cette inutilité supposée du BAK par le fait qu’il perturbe l’épithélium alors que celui-ci est déjà lipophile, donc plus favorable au passage des molécules lipophiles.

26. Elles contestent encore l’évidence de l’augmentation du BAK, en ce qu’elle n’était pas susceptible de permettre une réduction des effets secondaires, d’une part car améliorer la biodisponibilité du principe actif n’allait pas réduire les effets secondaires associées, d’autre part car le BAK produit lui-même des effets secondaires, dont l’hyperémie.

27. Sur le premier point, elles soutiennent que rien n’indiquait dans l’art antérieur que les activateurs de pénétration pouvaient réduire les effets secondaires de collyres (ainsi, le document Lyons envisage une toute autre piste). Il en va d’autant plus ainsi, selon elles, que l’hyperémie est causée au niveau de la conjonctive (et non sur la surface de l’oeil) et que le BAK est susceptible d’améliorer la pénétration du bimatoprost à la fois à travers la cornée et à travers la conjonctive (outre que sa petite taille facilite sa pénétration à travers cette dernière), favorisant donc la concentration de la substance là où elle provoque l’effet indésirable. Elles estiment au demeurant non démontré que la personne du métier eût connu à la date de priorité que l’hyperémie est causée dans la conjonctive, ni que le bimatoprost pénètre dans l’oeil par la voie cornéenne plutôt que par la sclère (la membrane entourant l’oeil sauf au niveau de la cornée et constituant ce que l’on appelle le blanc de l’oeil).

28. Sur les effets délétères du BAK, elles font valoir qu’il était largement enseigné dans l’art antérieur qu’il fallait réduire autant que possible la dose de conservateur (document AEM), et non l’augmenter, que les conservateurs, dont le BAK puisqu’il s’agissait du conservateur le plus utilisé, provoquaient des irritations dont des rougeurs oculaires donc de l’hyperémie (documents Pisella, Edman), que le BAK endommageait la surface des cellules de l’épithelium (Higaki, Malhotra, Kaur, Dolder), au point que les solutions connues pour augmenter la biodisponibilité (dont le BAK) étaient peu populaires (Loftsson) et que le BAK était même déconseillé (Pfister), notamment pour les traitements à long terme (Furrer). Ainsi, poursuivent-elles, les médicaments contenant 100 ou 200 ppm de BAK étaient connus pour causer davantage de dommages à la cornée que le Lumigan 0,3, outre que le latanoprost, certes conservé avec 200 ppm de BAK, contenait une telle concentration de BAK en raison de ce qu’à des concentrations inférieures il précipitait avec le principe actif, causant une turbidité blanche indésirable (document Asada), de sorte que la personne du métier aurait compris qu’une partie du BAK y était complexée autour des molécules de principe actif et ne pouvait ainsi pas nuire à l’oeil du patient, et que cette particularité empêchait d’en déduire qu’une quantité de 200 ppm était sûre avec un autre principe actif. Elles ajoutent que l’Agence européenne du médicament a précisément montré de l’hostilité vis à vis de l’augmentation de la concentration de BAK dans leur nouveau médicament selon l’invention.

29. Elles concluent que rien n’incitait la personne du métier à choisir un promoteur de pénétration en général, et le BAK en particulier, au regard de ses faibles perspectives de succès, parmi les très nombreuses autres pistes envisageables (d’autres voies que les promoteurs de pénétration, et au sein de ceux-ci, de très nombreux autres agents envisageables plutôt que le BAK).

MOTIVATION

I . Nullité du brevet

30. La société Viatris demande la nullité du brevet pour défaut d’activité inventive ou pour insuffisance de description.

31. En application de l’article L. 614-12 du code de la propriété intellectuelle, la nullité du brevet européen est prononcée en ce qui concerne la France par décision de justice pour l’un quelconque des motifs visés à l’article 138, paragraphe 1, de la Convention de Munich (la Convention sur le brevet européen, ci-après la Convention de Munich ou la Convention), lequel est ainsi rédigé :

« (1) Sous réserve de l’article 139, le brevet européen ne peut être déclaré nul, avec effet pour un État contractant, que si :

a) l’objet du brevet européen n’est pas brevetable en vertu des articles 52 à 57 ;

b) le brevet européen n’expose pas l’invention de façon suffisamment claire et complète pour qu’un homme du métier puisse l’exécuter ;

(…). »

Documents de l’art antérieur cités

32. Les parties citent notamment les documents suivants pour établir l’état de la technique et les connaissances générales de la personne du métier à la date de priorité du brevet, qui seront identifiés dans la présente décision, comme l’ont fait les parties (en général) par le nom souligné ci-dessous :

— Abelson, ‘How to Handke BAK Talk’ [Comment gérer la question du BAK], Review of Ophtalmology, 2002 (pièce Viatris n°28)

— Acheampong et autres, ‘Formulation Effects on Ocular Absorption of Brimojnidine in Rabbit Eyes’ [Effet de formulation sur l’absorption oculaire de la brimonidine dans les yeux de lapin], Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, Vol. 18, n°4, 2002 (pièce Viatris n°59)

— Adler : Kaufman et Albert, ‘Adler’s Physiology of the Eye : Clinical Application’ [Physiologie de l’œil : application clinique], Mosby, 10e édition, 2003 (pièce Viatris n°38)

— AEM, ‘Note for Guidance on inclusion of antioxidants and antimicrobial preservatives in medicinal products’ [Note d’orientation sur l’inclusion d’antioxydants et de conservateurs antimicrobiens dans les médicaments], Agence européenne du médicament, 1997, (pièce Allegran n°49)

— Asada, demande de brevet WO 2004 / 022063 intitulée ‘collyre transparent contenant du latanoprost', publiée le 18 mars 2004 (pièce Allergan n° 86).

— Banker et Rhodes (dir.), ‘Modern Pharmaceutics', 2e édition, 1990, p. 551 (pièceViatris n°29)

— Camber et Edman, ‘Factors influencing the corneal permeability of prostaglandin F2a and its isopropyl ester in vitro’ [Facteurs influençant la perméabilité cornéenne de la prostaglandine F2a et de son ester isopropylique in vitro], International Journal of Pharmaceutics, 37, 27-32, 1987 (pièce Allergan n°105)

— Chen et autres, ‘Conjuctival Hyperemia Related to Bimatoprost Treatmen is Not Associated with Signs if Inflammation’ [L’Hyperémie conjonctivale liée au traitement par le bimatoprost n’est pas associée à des signes d’inflammation], abrégé de la réunion annuelle de l’ARVO, Investigative Ophtalmology & Visual Science, Vol. 45, mai 2004 (pièce Viatris n° 121)

— Dolder et Skinner, ‘Ophtalmika, Pharmakologie, Biopharmazie und Galenik der Augenarzneimittel’ [Ophtalmie, Pharmacologie, biopharmacie et galénique des médicaments ophtalmiques], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1990 (pièces Viatris n°37)

— Edman, ‘The Effect of Preservatives on Corneal Permeability of Drugs', in Biopharmaceutics of Ocular Drug Delivery, chapter 3 [L’effet des conservateurs sur la perméabilité cornéenne de médicaments, Biopharmacie de l’administration de médicaments oculaires, chapitre 3], CRC Press, 1993 (pièce Viatris n°41)

— FDA, ‘Lumigan (Bimatoprost) Ophtalmic Solution Drug Approval Package’ [Revue médicale du Lumigan], Agence du médicament des États-Unis (FDA), rendu publi le 20 aout 2001 (pièce Allergan n°73 ou Viatris n°106)

— Florence et Attwood, ‘Physicochemical Principles of Pharmacy’ [Pincipes physico-chimiques de la pharmacie], Pharmaceutical Press, 3ème édition, 1998 (pièce Viatris n°40)

— Furrer, Mayer, Gurny, ‘Ocular tolerance of preservatives and alternatives’ [Tolérance oculaire des conservateurs et de leurs substituts], European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 53, 2002 (pièce Allergan n°51)

— Green, ‘Influence of various agents on corneal permeability’ [Influence de divers agents sur la perméabilité de la cornée], American Journal of Ophtalmology Vol. 72, n°5, 1971, (pièce Viatris n°32)

— Higaki, Takeuchi, Nakano, ‘Estimation and enhancement of in vitro corneal transport of S-1033, a novel antiglaucoma medication’ [Estimation et amélioration du transport cornéen in vitro du S-1033, un nouveau médicament antiglaucomateux], International journal of pharmaceutics, vol 132, 1996 (pièce Allegran n°70, pièce Viatris n°130)

— Kaur et Smitha, ‘Penetration Enchancers and Oculat Bioadhesives : Two New Avenues for Ophtalmic Drug Delivery’ [Activateurs de pénétration et bioadhesifs oculaires : Deux nouvelles voies pour l’administration de médicaments par voie ophtalmique], Drug Development and Industrial Pharmacy 28(4), 353-369, 2002 (pièce Viatris n°43)

— Laibovitz et autres, ‘Comparison of the Ocular Hypotensive Lipid AGN 192024 with Timolol’ [Comparaison du lipide hypotonisant oculaire AGN 192024 et du timolol], Ophtalmolol, Vol.119, Juillet 2001 (pièce Viatris n°22)

— Lawrence, ‘Chemical Preservatives for Ophthalmic Solutions’ [Conservateurs chimiques pour solutions ophtalmique], American Journal of Ophtalmology, Vol. 39, n°3, 1955 (pièce Viatris n°26)

— Lee, ‘Mechanisms and facilitation of corneal drug penetration’ [Mécanismes et facilitation de la pénétration des médicaments dans la cornée], Journal of Controlled Release 11, University of Southern California, School of Pharmacy, 1990 (pièce Allegran n'°59)

— Loftsson et Stefansson, Cyclodextrins in eye drop formulations : enhanced topical delivery of corticosteroids to the eye [Cyclodextrines dans les formulations de collyres : amélioration de l’administration topique de corticostéroïdes dans l’œil], Acta Ophtalmologica Scandinavica 2002 (pièce Viatris n°36)

— Lyons, ‘Inhibition of irritating side effects associated wih use of a topical ophtalmic medication’ [Inhibition des effets secondaires irritants associés à l’utilisation d’un médicament ophtalmique topique], demande de brevet US 2005/0004074 A1 publiée le 6 janvier 2005 (pièce Viatris n°60)

— Malhotra et Majumdar, ‘Permeation through cornea’ [Perméabilité à travers la cornée], Indian Journal of Experimental Biology, Vol. 39, 2001, (pièce Viatris n°30)

— Mitra (dir.), Ophthalmic Drug Delivery Systems [Systèmes d’administration de médicaments ophtalmiques], Mitra 2nd edition, 2003 (pièce Viatris n°39)

— Netland et Allen, ‘Glaucoma Medical Therapy, Principles and Management’ [Thérapie médicale du glaucome, Principes et gestion], Ophtalmology Monographs 13, The Foundation of the Amercian Academy of Ophtalmology, 1999 ; chapitre 1, « pharmacologie oculaire » (pièce Allergan n°85)

— Noecker, Herrygers, Anwaruddin, ‘Corneal and Conjunctival Changes Caused by Commonly Used Glaucoma Medications’ [Modifications de la cornée et de la conjonctive causées par des médicaments couramment utilisés contre le glaucome],Cornea, vol. 23 n°5, juillet 2004 (pièce Allergan n°82)

— Pfister et Burstein, ‘The effects of ophthalmic drugs, vehicles, and preservatives on corneal epithelium : a scanning electron microscope study’ [Les effets des médicaments ophtalmiques, des véhicules et des conservateurs sur l’épithélium cornéen : une étude au microscope électronique à balayage] Investigative Ophthalmology, vol. 15 n°4, 1976 (pièce Allergan n°80)

— Pisella, Pouliquen, Baudouin, ‘Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication’ [Prévalence des symptômes et signes oculaires avec des médicaments contre le glaucome avec et sans conservateurs], British Journal of Ophtalmology, 86, 2002 (pièce Allergan n°50)

— Saettone et autres, ‘Evaluation of ocular permeation enhancers : in vitro effects on corneal transport of four beta-blockers, and in vitro, in vivo toxic activity’ [Évaluation des activateurs de perméation oculaire : effets in vitro sur le transport cornéen de quatre bêta-bloquants et activité toxique in vitro et in vivo], International Journal of Pharmaceutics 142, 1996 (pièce Allergan n°52)

— Scholz et autres, ‘Pilocarpine Permeability across Ocular Tissues and Cell Cultures: Influence of Formulation Parameters’ [Perméabilité de la pilocarpine à travers les tissus cultures de cellules oculaires : influence des paramètres de formulation], Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, Vol. 18, 2002 (pièce Viatris n° 104)

Activité inventive

33. L’article 52 de la Convention de Munich dispose que pour être brevetable, une invention doit être nouvelle et impliquer une activité inventive.

34. Est inventive, en application de l’article 56 de la Convention, l’invention qui, pour une personne du métier, ne découle pas d’une manière évidente de l’état de la technique.

35. Les éléments de l’art antérieur ne sont destructeurs d’activité inventive que si, pris isolément ou associés entre eux selon une combinaison raisonnablement accessible à la personne du métier, ils permettaient à l’évidence à cette dernière d’apporter au problème résolu par l’invention la même solution que celle-ci.

36. Pour apprécier l’activité inventive, l’Office européen des brevets procède habituellement selon l’approche dite problème – solution qui consiste à identifier l’état de la technique le plus proche, définir à partir de celui-ci, par comparaison avec l’invention revendiquée, le problème technique objectif à résoudre, puis déterminer si la solution proposée par l’invention à ce problème aurait été évidente pour la personne du métier. En particulier, l’office définit le problème technique objectif comme « l’objectif et la tâche consistant à modifier ou à adapter l’état de la technique le plus proche en vue d’obtenir les effets techniques qui constituent l’apport de l’invention par rapport à l’état de la technique le plus proche » (directives d’examen OEB, G, VII, 5.2).

37. L’approche problème-solution ne s’impose pas aux tribunaux ; elle est cependant un guide souvent pertinent pour apprécier de façon précise et objective si la personne du métier serait arrivée à l’invention sans effort inventif.

38. La personne du métier est celle du domaine technique où se pose le problème que l’invention, objet du brevet, se propose de résoudre (Cass. Com., 20 novembre 2012, n°11-18.440). Il est constant qu’il s’agit, ici, d’une équipe composée d’un ophtalmologue (spécialisé dans le traitement du glaucome) et d’un formulateur en pharmacologie.

39. La revendication 1 du brevet est ainsi rédigée : « Composition comprenant de 0,005 % à 0,02 % en poids de bimatoprost et de 100 ppm à 250 ppm de chlorure de benzalkonium, dans laquelle ladite composition [sic] est un liquide aqueux qui est formulé pour une administration ophtalmique. »

40. La revendication 5, dépendante, limite la concentration de bimatoprost à une plage allant de 0,01 % à 0,02 %.

41. La revendication 12, dépendante, porte sur une « composition selon l’une quelconque des revendications précédentes pour traiter un glaucome ou une hypertension intra-oculaire chez un mammifère. »

Problème technique objectif

Décision du 29 Mars 2024

3ème chambre 2ème section

N° RG 21/02570 – N° Portalis 352J-W-B7F-CT2Q2

42. Le document Laibovitz enseigne que le bimatoprost a un effet de réduction de l’hypertension intraoculaire à des concentrations de 0,003%, 0,01% et 0,03%. Plus précisément, administré une fois par jour, le bimatoprost dans la concentration la plus faible a approximativement le même effet que le médicament antérieur servant de comparaison, le timolol à 0,5%, tandis que le bimatoprost à 0,01% est significativement plus efficace et que le bimatoprost à 0,03% l’est encore davantage. Administré deux fois par jour, le bimatoprost à la dose la plus faible devient plus efficace que le timolol, tandis que l’efficacité des concentrations de 0,01 et 0,03% n’est pas significativement améliorée par ce doublement de la dose quotidienne.

43. Il est par ailleurs constant, et enseigné par le document Abelson, qu’à la date de priorité la grande majorité des collyres contenaient un conservateur et que le conservateur le plus utilisé était le BAK (ce document présente ainsi un diagramme selon lequel 92% des collyres étaient conservés et 72% l’étaient spécifiquement par le BAK). Le document Abelson donne l’exemple de nombreux collyres contenant entre 0,01 et 0,02% de BAK, c’est-à-dire 100 à 200 ppm.

44. Le document Laibovitz divulgue ainsi une composition comprenant du bimatoprost dans la concentration des revendications 1 et 5 du brevet, en particulier pour traiter un glaucome chez un mammifère, à laquelle il est évident d’ajouter un conservateur, par exemple le BAK, dans une concentration incluse dans la revendication 1.

45. Toutefois, il n’est pas contesté que la personne du métier n’a pas de raison d’inclure dans la composition davantage de conservateur que la quantité qu’elle sait utile ; or, à la date de priorité, un premier médicament, le Lumigan 0,3, contenant 0,03% de bimatoprost, était conservé avec seulement 50 ppm de BAK, fixant ainsi la référence, et constituant pour cela l’art antérieur le plus proche du brevet en cause bien qu’il en soit plus éloigné que le document Laibovitz s’agissant de la concentration de bimatoprost.

46. Par ailleurs, le brevet laisse entendre, à travers un exemple certes « prophétique » comme le souligne la société Viatris, que la composition qu’il revendique (dans l’exemple, à 0,015%) produit un meilleur effet thérapeutique (de réduction de la tension) que le Lumigan 0,3, ainsi qu’une moindre hyperémie (exemple 5). Il laisse entendre que cet effet résulte que la combinaison du bimatoprost avec une concentration de BAK supérieure et une autre substance, l’EDTA.

47. Par une lecture très constructive et ouverte du brevet, la personne du métier est alors en mesure de comprendre que l’enseignement de l’invention est précisément l’amélioration de l’efficacité du principe actif à concentration égale et ainsi la possibilité de réduire corrélativement l’hyperémie, qui en est un effet indésirable, en réduisant cette concentration pour atteindre un effet thérapeutique égal ; autrement formulé, de réduire l’hyperémie causée par le bimatoprost tout en conservant l’efficacité thérapeutique de celui-ci.

48. Par une même lecture très constructive, la personne du métier peut en déduire que la revendication 1, bien qu’elle ne mentionne pas l’EDTA, enseigne néanmoins implicitement une première manière d’atteindre le même effet, et qu’ainsi le brevet enseigne, certes implicitement, qu’une augmentation de la concentration de BAK augmente l’efficacité du bimatoprost.

49. La réalité de cet effet technique n’est pas contestée au titre du raisonnement sur l’activité inventive (elle l’est, à titre subsidiaire, au titre de la suffisance de description). En revanche, il n’est pas sérieusement contesté par le breveté que le seul effet secondaire réduit par l’invention est l’hyperémie ; au contraire, la composition selon le brevet produit davantage d’irritations, causées par le BAK, dont la société Allergan elle-même décrit extensivement les effets délétères, en particulier pour les patients à la cornée fragilisée, effets délétères au sujet desquels l’invention ne produit aucun effet surprenant. La réduction « globale » des effets secondaires alléguée par la société Allergan est ainsi une extrapolation et un raccourci sémantique. À proprement parler, l’effet technique des caractéristiques spécifiques des revendications 1, 5 et 12 du brevet par rapport au Lumigan 0,3 est uniquement une diminution de l’hyperémie consécutive à une diminution de la dose de principe actif permise par une amélioration de son efficacité, associée à une hausse tolérable d’autres effets indésirables.

50. Il s’ensuit que le problème technique objectif est, comme l’allègue la société Viatris, la formulation d’une composition de bimatoprost acceptable, produisant moins d’hyperémie et conservant le même effet thérapeutique.

Évidence de la réduction de la concentration de bimatoprost pour réduire l’hyperémie

51. L’hyperémie, dont la personne du métier cherchait la réduction, était l’effet indésirable le plus fréquent du Lumigan 0,3 et avait, lors des essais, amené environ 3% des patients à abandonner le traitement (document FDA). Cet effet est également noté par le document Laibovitz qui l’identifie comme le seul effet secondaire significatif du bimatoprost par rapport au principe actif auquel il le compare (le timolol).

52. Le document Laibovitz enseigne que le degré d’hyperémie associé à l’administration de bimatoprost est globalement plus important lorsque la concentration ou la fréquence d’administration augmente et expose de manière générale que ce degré est lié à la dose (« dose-related »). Certes, comme le souligne le breveté, le score moyen d’hyperémie de la dose de 0,03% (celle du Lumigan 0,3) n’était pas supérieur à celui de la dose de 0,01% (incluse dans la plage revendiquée par le brevet) quand le médicament était administré une fois par jour, et c’est seulement lorsque le régime est passé à 2 instillations par jour que la dose de 0,03% a montré un degré d’hyperémie supérieur à celui de la dose de 0,01%. Néanmoins, le degré d’hyperémie de la troisième dose testée, encore plus faible, à 0,003% était très nettement inférieur dans les deux régimes d’administration, et le document Laibovitz n’offre aucune explication à l’identité des degrés d’hyperémie entre les deux doses de 0,01 et 0,03% dans le régime d’une instillation quotidienne. Enfin, ces essais ont porté sur des cohortes de 20 patients seulement pour chaque dose, ce qui limite la possibilité de généraliser le détail de leurs résultats. Le seul enseignement fiable que la personne du métier pouvait tirer de ce document à l’égard de l’hyperémie est donc la confirmation générale que le bimatoprost obéit au principe selon lequel les effets indésirables augmentent avec la dose, sans y voir l’indication qu’une exception existerait spécialement aux doses comprises entre 0,01 et 0,03% et ce spécialement à une administration limitée à une dose par jour.

53. Les études citées par les parties au sein du document FDA ne contredisent pas cet enseignement général : elles portent seulement sur un régime de 2 instillations par jour et n’apportent donc aucun soutien à l’idée que l’hyperémie liée à la dose connaitrait spécialement un pallier entre 0,01 et 0,03% à une instillation par jour.

54. Il est donc établi que la personne du métier savait que le bimatoprost provoque de l’hyperémie d’une façon dépendante de la dose, comme la plupart des substances, et il était ainsi évident pour elle que cet effet indésirable pouvait très probablement être réduit en réduisant la concentration de bimatoprost dans le médicament, y compris à une concentration comprise entre 0,05% et 0,02%, ce qui pouvait se vérifier par des essais de routine.

Evidence de l’amélioration de la biodisponibilité par le BAK

55. Cette piste évidente avait pour corollaire tout aussi évident que l’efficacité thérapeutique du médicament était susceptible de baisser, ce qu’au demeurant le document Laibovitz enseignait. La personne du métier à qui l’état de la technique suggérait d’envisager la diminution de la concentration du principe actif était ainsi nécessairement amenée à vouloir compenser cette diminution pour résoudre la 2e branche de son problème technique (maintenir l’efficacité thérapeutique). Ce que les sociétés Allergan qualifient de raisonnement en deux temps qui serait inventif en soi (1- trouver une solution pour réduire l’effet indésirable, 2- trouver une solution pour compenser la perte d’efficacité causée par la solution 1- le cas échéant), n’est ainsi que la simple déclinaison des deux branches du problème technique objectif, et non un indice d’activité inventive en soi, ni un raisonnement a posteriori.

56. Or, comme l’expliquent les sociétés Allergan elles-mêmes (leurs conclusions pp. 27-28), les médicaments ophtalmiques en traitement topique (c’est-à-dire administrés à la surface de l’oeil pour qu’il s’y infiltrent), tels que le médicament en cause, présentaient un problème connu de faible biodisponibilité en raison de la difficulté pour les substances actives de traverser la paroi de l’oeil et en particulier la cornée qui en était la voie d’entrée privilégiée (par opposition à la sclère, certes plus perméable, mais dont la forte vascularisation emporte le médicament dans la circulation sanguine avant qu’il parvienne à l’intérieur de l’oeil, expliquent-elles).

57. La biodisponibilité, liée en particulier à la difficulté de traverser la cornée, était donc un enjeu connu de la personne du métier.

58. Celle-ci savait à ce titre, par ses connaissances générales telles qu’illustrées par exemple par le document Edman qui est un ouvrage de référence, que certains conservateurs, notamment les tensioactifs et en particulier le BAK, avaient, de par leur action indistincte affectant aussi les membranes cornéennes, un effet favorisant la perméabilité de celles-ci, ce qui « peut jouer un rôle important dans la biodisponibilité des médicaments car la pénétration cornéenne en est un facteur majeur ».

59. Dans ce cadre, le document Kaur, qui traite de « deux nouvelles voies pour l’administration de médicaments ophtalmiques » dans une discussion relative à la biodisponibilité et dont l’intérêt est, explicitement, qu’elles sont susceptibles de « réduire les effets secondaires systémiques et créer un effet plus ciblé, qui peut être atteint avec une dose plus faible de médicament » (abrégé, p. 353), est particulièrement pertinent au regard du problème technique et ce sans raisonner a posteriori, contrairement à ce qu’affirme le breveté.

60. Ce document porte ainsi sur les bioadhésifs et sur les promoteurs de pénétration, les premiers augmentant le temps de contact entre le médicament et la cornée, les seconds augmentant le taux et la quantité de médicament qui la traverse. Parmi ces derniers, il cite les conservateurs, et parmi eux, le BAK, dont il enseigne qu’il a le meilleur effet sur la pénétration de médicaments, citant, par référence à d’autres documents, plusieurs substances dont le S-1033, un autre analogue de la protaglandine utilisé contre le glaucome et dont le transport a été multiplié par 2,5 avec 50 ppm de BAK.

61. Cette voie de la pénétration améliorée du principe actif, en particulier par le BAK, était ainsi explicitement suggérée par l’art antérieur. Elle était d’autant plus pertinente a priori pour la résolution du problème technique qu’elle était susceptible d’augmenter la biodisponibilité du principe actif dans son site d’action (la chambre antérieure de l’oeil) sans augmenter l’exposition à ce principe actif du tissu où il cause l’hyperémie, à savoir la conjonctive, qui ne se trouve pas à l’intérieur de l’oeil, au-delà des membranes dont la pénétration est favorisée, mais à la surface externe de l’oeil, sur la sclère.

62. Sur ce point, si le breveté conteste que la personne du métier sût que l’hyperémie était causée au niveau de la conjonctive, force est toutefois de constater que l’ensemble des documents mentionnant l’hyperémie lui associent systématiquement l’adjectif « conjonctivale », ce qui suffit à démontrer, en l’absence de tout élément remettant en cause la réalité technique de cette association lexicale, que cet effet secondaire est causé dans la conjonctive et que la personne du métier le savait. Aucun document ne soutient plus généralement la thèse selon laquelle la personne du métier aurait craint que l’amélioration de la pénétration à travers la cornée aurait également augmenté, de façon paradoxale, et dans la même mesure, l’exposition de la conjonctive au médicament.

Chances de succès du recours au BAK

63. Ainsi, la diminution de la concentration de principe actif était évidente en soi et l’amélioration corrélative et ciblée de sa biodisponibilité dans son site d’action par l’utilisation de BAK était suggérée par l’art antérieur.

64. Toutefois, comme le souligne le breveté, l’art antérieur ne divulguait pas cet emploi du BAK spécialement pour le bimatoprost, dans les concentrations revendiquées (de 100 à 250 ppm). La solution possible découlant des connaissances générales de la personne du métier et expressément suggérée par le document Kaur devait donc être vérifiée, et il faut alors déterminer si la personne du métier était incitée à suivre cette suggestion au regard des chances de succès qu’elle pouvait y voir et du degré de complexité des vérifications à mener pour la vérifier.

65. À cet égard, la personne du métier savait que le BAK améliorait, au moins in vitro, mais également dans des médicaments ayant existé, la pénétration d’un grand nombre de molécules à travers la cornée, et les documents de l’art antérieur le mentionnent systématiquement comme le premier promoteur de pénétration de sa catégorie. Le document Edman rappelle ainsi que le BAK a été utilisé pour augmenter la pénétration du carbachol dès les années 1940 et que des expériences ont montré qu’il améliorait la pénétration de plusieurs autres substances à travers l’épithélium de lapin ou (dans deux exemples) de porc ou de souris, d’une façon corrélée à la dose. Le document Malhotra le confirme en citant 12 molécules pour lesquelles le BAK améliore la traversée de la cornée. Le document Adler, qui est un ouvrage de référence, présente sans nuance la perméation comme un des effets du BAK. Le document Lawrence, dès 1955, fait état de l’usage par des ophtalmologues du BAK pour accélérer l’absorption de plusieurs médicaments, dont un à une concentration de 300 ppm. Même le document Loftsson, dont le signataire est par ailleurs l’auteur de plusieurs attestations à la demande du breveté pour soutenir sa position dans la présente procédure, classe le BAK parmi les « promoteurs de pénétration usuels » (« conventional penetration enhancers ») avant de rappeler simplement qu’il est irritant afin de présenter avantageusement la solution alternative qu’il promeut dans son article (l’emploi de cyclodextrines « dissimulant » en leur coeur les molécules lipophiles pour leur permettre d’approcher de la cornée, où elles s’en détachent et y pénètrent, sous-entendu sans avoir besoin d’endommager l’épithélium comme le font les promoteurs usuels).

66. Le breveté oppose à ce constat, en substance, que la personne du métier aurait vu de faibles chances de succès au BAK appliqué à une molécule lipophile telle que le bimatoprost, d’une part en raison du caractère lipophile de l’épithélium qui permet déjà à ces molécules de le traverser par la voie intracellulaire (ou transcellulaire) sans avoir besoin de l’effet du BAK, d’autre part au regard de contre-exemples dont elle aurait notamment déduit que le BAK ne fonctionnait pas sur les molécules lipophiles, outre que plus généralement la personne du métier aurait douté de résultats obtenus seulement in vitro, trop différents des conditions réelles.

67. Toutefois, en premier lieu, l’art antérieur enseigne que le BAK agit à la fois sur la voie intracellulaire (ou transcellulaire) et la voie intercellulaire (ou paracellulaire). Le document Adler, qui est un ouvrage de référence, expose ainsi en quelques mots que l’action du BAK à la fois affecte la jonction des cellules superficielles et fait peler (« sloughing ») la couche cellulaire externe. Le document Green le confirme. Plus précisément et plus récemment, le document Malhotra explique que le BAK perturbe non seulement les membranes cellulaires mais également la cohésion de l’épithélium en élargissant l’espace intercellulaire, ce qui est ainsi susceptible de favoriser une large catégorie de molécules.

68. En second lieu, l’art antérieur enseigne certes que l’effet du BAK n’est pas universel : le document Saettone enseigne que parmi 4 molécules étudiées (des bêta-bloquants), le BAK a eu un effet sur trois et aucun effet sur une, le levobunolol ; le document indique de façon générale que les promoteurs de pénétration ont eu le plus d’effet sur les deux molécules les plus hydrophiles et moins d’effet sur les deux molécules les plus lipophiles. Toutefois, le levobunolol est, selon le document, moins lipophile (donc plus hydrophile) que le betaxolol, pour lequel le BAK a pourtant amélioré la pénétration dans la cornée, ce qui empêche de déduire de façon générale que le BAK ne fonctionne que pour les molécules hydrophiles ni que son efficacité est strictement proportionnelle à l’hydrophilie.

69. De même, le document Lee enseigne que si le BAK est efficace sur la prostaglandine F2 alpha, il réduit au contraire la pénétration de l’ester isopropylique de celle-ci, qui se trouve être beaucoup plus lipophile. Il en va de même, selon le document Higaki, de l’ester méthylique du S-1033, dont le BAK réduit la pénétration alors qu’il augmente celle du S-1033, nettement moins lipophile. Toutefois, ces esters sont présentés comme des promédicaments, c’est-à-dire une version déjà modifiée du médicament conçue pour être mieux absorbée avant d’être métabolisée dans l’organisme pour donner le principe actif. Le document Lee indique ainsi que les promédicaments constituent l’une des approches pouvant améliorer la pénétration cornéenne des médicaments, l’emploi des promoteurs de pénétration en étant une autre (p. 83, 1re colonne, avant-dernier paragraphe). Le document Camber enseigne au demeurant que l’ester isopropylique de la prostaglandine F2 alpha pénètre la cornée 200 fois plus rapidement que la prostaglandine F2 alpha elle-même (p. 29, 1re colonne, 3e paragraphe).

70. Ces documents enseignent donc seulement que le BAK est contre-productif sur ces promédicaments qui ont déjà en eux-même un effet considérable sur l’amélioration de la pénétration du principe actif. Si l’une des explications qu’ils envisagent est que le BAK réduirait la lipophilie de l’épithélium ou de la molécule elle-même, ce qui tendrait à le rendre contre-productif pour les molécules lipophiles en général, ils avancent une autre explication tout aussi plausible, à savoir que l’hydrolyse nécessaire du promédicament dans la cornée est perturbée par le BAK. La différence entre les molécules connues pour bénéficier du BAK et ces deux exemples pour lesquels le BAK a un effet paradoxal ne se limite donc pas à un simple gradient de lipophilie et aucun enseignement général ne peut en être tiré par la personne du métier, outre que pour appliquer un tel enseignement, il lui faudrait connaitre et comparer la lipophilie de toutes ces molécules, qui est exprimée selon une valeur dont la société Viatris démontre qu’elle varie considérablement selon les sources, réduisant encore la pertinence de l’enseignement parcellaire de ces trois contre-exemples apportés par le breveté contre l’efficacité connue du BAK.

71. Une troisième série d’exemples, regroupés dans le document Furrer, concerne deux cas où la suppression du BAK dans la formulation d’un médicament n’a pas eu d’effet défavorable (le timolol et un bêta-bloquant, le carteolol), tout comme, dans le document FDA, la formulation de bimatoprost à 50 ppm de BAK n’a pas eu de meilleur effet thérapeutique que la formulation sans BAK. Cependant, s’agissant du bimatoprost avec du BAK à 50 ppm dans le document FDA, les données de l’étude concernée et en particulier la composition complète des médicaments testés sont en partie masquées, ce qui empêchait la personne du métier de tirer un enseignement crédible de ses résultats, comme le soutient pertinemment la société Viatris. En toute hypothèse, cet exemple aurait seulement indiqué à la personne du métier que le BAK, s’il fonctionnait pour le bimatoprost, le ferait à une dose supérieure, comme le lui enseignaient les documents traitant de la pénétration cornéenne (par exemple, Edman), qui indiquaient des concentrations variables selon les substances, souvent supérieures à 100 ppm, et plus généralement que l’effet du BAK dépendait de sa dose. S’agissant du timolol et du carteolol, les exemples donnés par le document Furrer le sont seulement en passant (p. 272 1re colonne) au soutien d’une démonstration sur un autre sujet (il faut se passer des conservateurs), sans information sur les quantités de BAK concernées, donc sans permettre à la personne du métier d’apprécier l’importance de la dose supprimée. L’enseignement de ce document est donc des plus limités.

72. Enfin, au-delà de ces derniers exemples expérimentaux dont la portée est trop limitée pour infirmer l’enseignement contraire de l’état de la technique, rien n’indique que les manuels de pratique thérapeutique mentionnant l’effet du BAK eussent été écartés par la personne du métier en raison de l’absence d’expérimentations in vivo : si le breveté allègue le manque de pertinence de ces expérimentations, il ne le démontre pas, ni a fortiori qu’il s’agissait d’une opinion partagée dans le domaine à la date de priorité. Au contraire, son propre brevet se fonde notamment sur une étude de pénétration à travers l’épithélium (et au demeurant l’épithélium seul sans les couches suivantes de la cornée).

73. En définitive, l’ensemble de ces exemples ne font que montrer ce que la personne du métier savait déjà, c’est-à-dire qu’il n’était pas certain que le BAK fonctionne pour le bimatoprost mais qu’elle pouvait le vérifier par des essais de routine, sans qu’il s’en dégage de loi aisément généralisable dont elle aurait déduit que le BAK serait moins susceptible de fonctionner pour une molécule lipophile ou de petite taille comme le bimatoprost, et moins encore de préjugé défavorable remettant en cause dans son principe la suggestion portée par de très nombreux documents en faveur de l’effet favorable du BAK sur la pénétration de médicaments oculaires, dont il résulte que la personne du métier était fortement incitée à recourir au BAK afin de résoudre le problème technique.

Prise en compte de la toxicité du BAK

74. Il est constant que le BAK a des effets toxiques selon sa dose, outre que l’irritation qu’il peut provoquer peut induire une certaine hyperémie (document Edman).

75. Toutefois, c’est précisément en raison de son effet délétère que le BAK est susceptible d’améliorer la pénétration de nombreux médicaments, de sorte que la personne du métier savait qu’il fallait simplement procéder à une vérification du rapport bénéfice-risque lors d’essais de routine afin de vérifier si l’efficacité du BAK, le cas échéant, était rendue inutile en raison d’une hausse excessive des effets secondaires. Or comme l’indique le document Abelson, le BAK était très largement utilisé, y compris à des concentrations supérieures à 100 ppm, jusqu’à 200 ppm, dans des médicaments dont le breveté ne démontre pas qu’ils connaitraient un problème d’hyperémie comparable à celui du Lumigan 0,3. L’usage du BAK à une concentration de 200 ppm, en particulier, concerne 4 médicaments et ne se limite donc pas au latanoprost pour lequel le breveté allègue un mécanisme particulier qui interdirait d’en déduire l’inocuité du BAK.

76. La toxicité du BAK, connue et maitrisée à la date de priorité, ne dissuadait donc en rien la personne du métier d’en vérifier l’effet aux doses de 100 à 200 ppm, qui étaient usuelles, et de vérifier l’effet d’une augmentation marginale à 250 ppm, et ce d’autant moins que l’art antérieur divulguait un exemple passé d’usage à 300 ppm (document Lawrence).

Indifférence de l’existence d’autres voies envisageables ou suggérées

77. Enfin, le fait que l’état de la technique suggère de très nombreuses pistes n’a pas d’effet en soi sur l’évidence de chacune, qui doit être appréciée individuellement : la pluralité de pistes différentes susceptibles de résoudre le même problème technique n’a pas d’effet sur l’évidence de chacune, sauf à démontrer, ce qui n’est pas le cas ici, qu’il ne peut exister qu’une solution et que le nombre d’alternatives augmente ainsi les risques d’erreurs au lieu de multiplier les solutions.

Conclusion

78. L’état de la technique suggérait ainsi à la personne du métier d’essayer d’augmenter la biodisponibilité du bimatoprost à l’aide d’une plus forte concentration de BAK, composé déjà présent dans l’art antérieur le plus proche, afin de permettre une réduction de la concentration de bimatoprost, dont il était évident qu’elle était très susceptible de réduire la gravité de son principal effet secondaire, l’hyperémie.

79. Cette suggestion pouvait être suivie en réalisant des essais en nombre limité donc le cout n’était pas exagéré au regard des chances raisonnables de réussite qu’ils présentaient.

80. L’invention, dans ses revendications 1, 5 et 12, découlait donc de manière évidente de l’état de la technique. Par conséquent, n’impliquant pas d’activité inventive, ces revendications sont nulles.

II . Demandes en contrefaçon

81. Les revendications invoquées au soutien des demandes en contrefaçon de la société Allergan inc étant nulles, celles-ci sont rejetées.

III . Demandes en concurrence déloyale

82. La société Abbvie fonde ses demandes sur la contrefaçon du brevet en affirmant que celle-ci constitue à son égard une concurrence déloyale.

83. La société Abbvie n’allègue pas être licenciée. Elle ne peut donc pas rechercher la réparation du préjudice que lui causerait la contrefaçon, ce qui relèverait de l’action réservée au titulaire et au licencié par l’article L. 615-2 du code de la propriété intellectuelle, et ne peut que, comme elle le fait, fonder sa demande sur la concurrence déloyale, ce qui requiert alors de caractériser une faute, laquelle peut certes s’attacher aux mêmes faits matériels que la contrefaçon mais doit néanmoins correspondre juridiquement aux conditions de la concurrence déloyale.

84. Or la société Abbvie n’expose pas en quoi les faits argüés de contrefaçon en l’espèce seraient également susceptibles d’être jugés fautifs en application des règles de la concurrence déloyale (ni risque de confusion, ni dénigrement, ni débauchage ou désorganisation fautive, ni parasitisme, ni violation d’une autre règle applicable entre concurrent et ne relevant pas d’une action réservée).

85. En toute hypothèse, la contrefaçon dont elle se prévaut n’est pas caractérisée.

86. Par conséquent, ses demandes sont, également, rejetées.

IV . Dispositions finales

87. Aux termes de l’article 696 du code de procédure civile, la partie perdante est condamnée aux dépens, à moins que le juge, par décision motivée, n’en mette la totalité ou une fraction à la charge d’une autre partie. L’article 700 du même code permet au juge de condamner en outre la partie tenue aux dépens ou qui perd son procès à payer à l’autre, pour les frais exposés mais non compris dans les dépens, une somme qu’il détermine, en tenant compte de l’équité et de la situation économique de cette partie.

88. Les sociétés Allergan perdent le procès et sont donc tenues aux dépens. L’équité, au regard de la complexité du litige et de sa longueur, qui ne parait pas principalement imputable à la partie gagnante, implique de les condamner également à indemniser la société Viatris de ses frais à hauteur de 180 000 euros.

89. L’exécution provisoire est de droit et rien ne justifie de l’écarter au cas présent, sauf en ce qui concerne la transmission de la nullité à l’office.

PAR CES MOTIFS

Le tribunal :

Annule les revendications 1, 5 et 12 de la partie française du brevet EP 1 753 434 ;

Dit que la présente décision sera transmise à l’INPI, aux fins de transcription au registre des brevets, lorsqu’elle aura force de chose jugée, à l’initiative de la partie la plus diligente ;

Rejette l’ensemble des demandes des sociétés Allegan inc et Abbvie (interdiction, rétention et rappel du produit litigieux, mesures de publications et information, droit d’information et sommes d’argent) ;

Condamne in solidum les sociétés Allergan inc et Abbvie aux dépens ainsi qu’à payer 180 000 euros à la société Viatris au titre de l’article 700 du code de procédure civile ;

Dit n’y avoir lieu à écarter l’exécution provisoire, sauf en ce qui concerne la transcription de la nullité au registre.

Fait et jugé à Paris le 29 Mars 2024

Le GreffierLa Présidente

Quentin CURABET Irène BENAC