Vu la procédure suivante :

Par une ordonnance n° 1907781 du 20 mai 2020, enregistrée le même jour au secrétariat du contentieux du Conseil d’Etat, le président du tribunal administratif de Lyon a transmis au Conseil d’Etat, en application de l’article R. 341-3 du code de justice administrative, la requête, enregistrée le 7 octobre 2019 au greffe de ce tribunal, présentée par la société Laboratoire Glaxosmithkline. Par cette requête et par un nouveau mémoire, un mémoire en réplique et deux nouveaux mémoires enregistrés au greffe de ce tribunal les 20 décembre 2019, 10 février, 4 mars et 28 avril 2020, la société Laboratoire Glaxosmithkline demande au Conseil d’Etat :

1°) d’annuler pour excès de pouvoir les décisions du 25 avril 2019 par lesquelles l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a délivré l’autorisation de mise sur le marché des spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan 100 microgrammes /50 microgrammes/ dose, poudre pour inhalation en récipient unidose », « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan 250 microgrammes /50 microgrammes / dose, poudre pour inhalation en récipient unidose » et « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan 500 microgrammes /50 microgrammes / dose, poudre pour inhalation en récipient unidose » ;

2°) d’annuler pour excès de pouvoir les décisions, dont elle a été informée le 16 septembre 2019, par lesquelles l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a identifié ces spécialités comme génériques des spécialités de référence, respectivement, « Seretide Diskus 100 microgrammes /50 microgrammes/ dose, poudre pour inhalation en récipient unidose », « Seretide Diskus 250 microgrammes /50 microgrammes / dose, poudre pour inhalation en récipient unidose », et « Seretide Diskus 500 microgrammes /50 microgrammes / dose, poudre pour inhalation en récipient unidose » ;

3°) d’annuler pour excès de pouvoir la décision du 21 novembre 2019 modifiant le répertoire des groupes génériques en ce qu’elle crée trois groupes génériques ayant pour spécialités de référence les spécialités « Seretide Diskus » et en ce qu’elle y inscrit les spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan » comme génériques ;

4°) d’annuler pour excès de pouvoir la décision du Comité économique des produits de santé fixant les prix limites de vente au public des spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan », faisant l’objet de l’avis publié le 4 février 2020 au Journal officiel de la République française ;

5°) de mettre à la charge de l’Etat la somme de 5 000 euros au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative.

Vu les autres pièces du dossier ;

Vu :

 – la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 ;

 – le code de la santé publique ;

 – l’arrêté du 23 avril 2004 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu’à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l’article L. 5121-8 du code de la santé publique ;

 – le code de justice administrative ;

Après avoir entendu en séance publique :

— le rapport de M. Arnaud Skzryerbak, maître des requêtes,

— les conclusions de M. Vincent Villette, rapporteur public ;

La parole ayant été donnée, après les conclusions, à la SCP Piwnica, Molinié, avocat de la société Laboratoire Glaxosmithkline et à la SCP Foussard, Froger, avocat de la sociétés Mylan ;

Vu la note en délibéré, enregistrée le 23 juin 2021, présentée par la société Mylan ;

Considérant ce qui suit :

1. Il ressort des pièces du dossier que la société Laboratoire Glaxosmithkline est titulaire des autorisations de mise sur le marché délivrées le 26 juin 2000 aux spécialités « Seretide Diskus » 100, 250 et 500 microgrammes /50 microgrammes/ dose, poudre pour inhalation en récipient unidose. Elle demande l’annulation pour excès de pouvoir des autorisations de mise sur le marché délivrées à la société Mylan pour les spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan » 100, 250 et 500 microgrammes /50 microgrammes/ dose, poudre pour inhalation en récipient unidose, ainsi que des décisions identifiant ces spécialités comme génériques des spécialités de référence « Seretidus Diskus », de la décision du 21 novembre 2019 modifiant en conséquence le répertoire des groupes génériques et de la décision du Comité économique des produits de santé fixant les prix limites de vente au public des spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan ».

Sur la fin de non-recevoir opposée en défense :

2. D’une part, aux termes du premier alinéa de l’article R. 421-1 du code de justice administrative : « La juridiction ne peut être saisie que par voie de recours formé contre une décision, et ce, dans les deux mois à partir de la notification ou de la publication de la décision attaquée ».

3. D’autre part, aux termes de l’article L. 5121-10 du code de la santé publique : « Pour une spécialité générique ou hybride définie au 5° de l’article L. 5121-1, l’autorisation de mise sur le marché peut être délivrée avant l’expiration des droits de propriété intellectuelle qui s’attachent à la spécialité de référence concernée. Le demandeur de cette autorisation informe le titulaire de ces droits concomitamment au dépôt de la demande. / Lorsque l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a délivré une autorisation de mise sur le marché d’une spécialité générique ou hybride, elle en informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence. / Le directeur général de l’agence procède à l’inscription de la spécialité générique dans le répertoire des groupes génériques au terme d’un délai de soixante jours, après avoir informé de la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché de celle-ci le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence. (…) ». Aux termes de l’article R. 5121-5 du même code : « En vue de leur inscription au répertoire des groupes génériques mentionné à l’article L. 5121-10, les spécialités génériques sont identifiées par une décision de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé mentionnant la spécialité de référence correspondante. (…) / Le directeur général de l’agence informe, dans un délai d’un mois, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence de la délivrance d’une autorisation de mise sur le marché pour une spécialité générique. A l’issue d’un délai de soixante jours suivant cette information, le directeur général de l’agence procède à l’inscription de la spécialité générique au répertoire des groupes génériques ». Enfin, l’article R. 5121-50 du même code prévoit que : « Le directeur général de l’Agence de sécurité du médicament et des produits de santé rend publiques notamment par le site internet de l’agence : / 1° Les décisions d’autorisation de mise sur le marché des médicaments ou des produits qu’il a délivrées (…) ».

4. Il résulte des dispositions mentionnées au point 3 que l’information prévue à l’article R. 5121-5 du code de la santé publique en cas de délivrance d’une autorisation de mise sur le marché pour une spécialité générique a pour seul objet de permettre au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence de faire valoir le cas échéant ses droits avant l’inscription de la spécialité générique au répertoire des groupes génériques. Seule la publication prévue à l’article R. 5121-50 du même code est, en revanche, de nature à faire courir à son égard le délai de recours contentieux à l’encontre de l’autorisation de mise sur le marché de la spécialité générique et de l’identification comme spécialité générique qu’elle mentionne.

5. Il ressort des pièces du dossier qu’à la date à laquelle la société Laboratoire Glaxosmithkline a saisi le tribunal administratif de Lyon, les autorisations de mise sur le marché attaquées n’avaient pas encore été rendues publiques sur le site de l’Agence de sécurité du médicament et des produits de santé. Dans ces conditions, le délai de recours contentieux à l’encontre de ces autorisations et des décisions identifiant les spécialités autorisées comme génériques n’avait pas commencé à courir. Par suite, la fin de non-recevoir tirée de la tardiveté des conclusions dirigées contre ces décisions doit être écartée. Il en va de même de la fin de non-recevoir tirée de la tardiveté des conclusions dirigées contre la décision du 21 novembre 2019 relative à l’inscription au répertoire des groupes génériques, qui a été contestée par un mémoire enregistré au greffe du tribunal administratif de Lyon le 20 décembre 2019, dans le délai prévu à l’article R. 421-1 du code de justice administrative.

Sur les autorisations de mise sur le marché :

6. En vertu du a) du 5° de l’article L. 5121-1 du code de la santé publique, « une spécialité ne peut être qualifiée de spécialité de référence que si son autorisation de mise sur le marché a été délivrée au vu d’un dossier comportant, dans des conditions fixées par voie réglementaire, l’ensemble des données nécessaires et suffisantes à elles seules pour son évaluation ». Aux termes des mêmes dispositions, on entend par spécialité générique d’une spécialité de référence « celle qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées ». Aux termes du c) du 5° du même article, on entend par spécialité hybride d’une spécialité de référence « une spécialité qui ne répond pas à la définition d’une spécialité générique parce qu’elle comporte par rapport à la spécialité de référence des différences relatives aux indications thérapeutiques, au dosage, à la forme pharmaceutique ou à la voie d’administration, ou lorsque la bioéquivalence par rapport à cette spécialité de référence n’a pu être démontrée par des études de biodisponibilité. L’autorisation de mise sur le marché d’une spécialité hybride repose au moins pour partie sur les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés déterminés en fonction de ces différences ».

7. L’article L. 5121-8 du code de la santé publique, pris pour la transposition des articles 8, 10 et 10 bis de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, prévoit que : « Toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament fabriqué industriellement (…) doit faire l’objet, avant sa mise sur le marché ou sa distribution à titre gratuit, d’une autorisation de mise sur le marché délivrée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (…). / Le demandeur de l’autorisation peut être dispensé de produire certaines données et études dans des conditions fixées par voie réglementaire ». Parmi les documents qui doivent, en application de l’article R. 5121-25 du même code, être fournis à l’appui d’une demande d’autorisation de mise sur le marché, figurent " 1° Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques ; / 2° Les résultats des essais précliniques et des essais cliniques « . Toutefois, l’article R. 5121-28 du même code prévoit que : » Par dérogation au 2° de l’article R. 5121-25 (…) / 1° Lorsque la demande porte sur une spécialité générique d’une spécialité de référence qui est ou a été autorisée depuis au moins huit ans en France, le dossier fourni à l’appui de la demande comprend, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les études de biodisponibilité démontrant la bioéquivalence à la spécialité de référence. / (…) 2° Lorsque la demande porte sur une spécialité qui ne répond pas à la définition de la spécialité générique parce qu’elle comporte, par rapport à une spécialité de référence qui est ou a été autorisée depuis au moins huit ans en France, des différences relatives à la substance active, aux indications thérapeutiques, au dosage, à la forme pharmaceutique ou à la voie d’administration, ou lorsque la bioéquivalence par rapport à cette spécialité de référence n’a pu être démontrée par des études de biodisponibilité et que la spécialité ne répond pas aux conditions prévues par l’article R. 5121-29-1, le dossier fourni à l’appui de la demande comporte, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés déterminés en fonction de ces différences (…) ".

8. Aux termes de l’article L. 5121-20 du code de la santé publique, un décret en Conseil d’Etat fixe « 1° Les critères scientifiques justifiant, le cas échéant, l’exonération des études de biodisponibilité des spécialités génériques définies au 5° de l’article L. 5121-1 ». L’article R. 5121-29 du même code, pris en application de ces dispositions, prévoit que : " Pour l’application des dispositions du 1° de l’article R. 5121-28, le directeur général de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut exonérer le demandeur d’une autorisation de mise sur le marché pour une spécialité générique de fournir les études de biodisponibilité prévues à l’article L. 5121-1 dans les hypothèses suivantes : / 1° Son dossier est une simple duplication du dossier d’autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence, et l’établissement pharmaceutique de fabrication, les procédés de fabrication et l’origine de la substance active sont les mêmes que ceux de la spécialité de référence ; / 2° Sa biodisponibilité, compte tenu de sa forme pharmaceutique et de son mode d’administration, n’est pas susceptible de différer de celle de la spécialité de référence, ou bien sa substance active, au regard notamment de sa toxicité ou d’exigences spécifiques de concentrations plasmatiques, n’est pas susceptible d’entraîner des différences significatives en termes d’efficacité thérapeutique ou d’effets indésirables ; dans ces deux cas, la composition qualitative et quantitative des composants, les contrôles des matières premières, le mode de préparation de la forme pharmaceutique, les contrôles du produit fini et, en particulier pour les formes orales solides, les essais comparatifs de dissolution in vitro, figurant dans la documentation chimique, pharmaceutique et biologique du dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché, doivent mettre en évidence que la substance active de la spécialité considérée sera délivrée dans l’organisme, à partir de la forme pharmaceutique concernée, de la même manière qu’elle l’est à partir de la forme pharmaceutique de la spécialité de référence ".

9. Enfin, l’annexe de l’arrêté du 23 avril 2004 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu’à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l’article L. 5121-8 du code de la santé publique, pris pour la transposition de l’annexe I à la directive 2001/83/CE, précise dans ses principes généraux liminaires : « (4) Lorsqu’ils préparent le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices et des notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments à usage humain adoptées par le Comité des spécialités pharmaceutiques relevant de l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments et publiées par cette dernière, ainsi que des autres lignes directrices communautaires pharmaceutiques publiées par la Commission des Communautés européennes dans les différents volumes de La Réglementation des médicaments dans la Communauté européenne (…) ». Au sein de sa partie II relative aux exigences spécifiques pour certains dossiers d’autorisation de mise sur le marché, dans le 2 consacré aux « médicaments essentiellement similaires », cette annexe précise que, pour les spécialités essentiellement similaires telles que définies à l’article R. 5133-1 du code de la santé publique alors applicable, c’est-à-dire les spécialités relevant aujourd’hui du 1° de l’article R. 5121-28 de ce code, « les résumés détaillés non cliniques/cliniques se concentrent plus particulièrement sur les éléments suivants : / (…) une évaluation des études de bioéquivalence ou une justification du fait que des études n’ont pas été réalisées au titre de la ligne directrice sur l’étude de la biodisponibilité et de la bioéquivalence ou compte tenu de l’exonération prévue à l’article R. 5143-9 du code de la santé publique », devenu l’article R. 5121-29.

10. Il résulte de ces dispositions du code de la santé publique et de l’arrêté du 23 avril 2004 que la demande d’autorisation de mise sur le marché d’une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs et la même forme pharmaceutique qu’une spécialité de référence autorisée peut faire l’objet soit de la procédure dite « abrégée » prévue au 1° de l’article R. 5121-28 du code de la santé publique, si le demandeur est en mesure de fournir des études de biodisponibilité démontrant la bioéquivalence avec la spécialité de référence ou s’il en est dispensé, soit, à défaut, de la procédure dite « abrégée hybride » prévue au 2° de l’article R. 5121-28 de ce code, qui implique que le demandeur fournisse les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés.

11. Il ressort des pièces du dossier que les spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan » ont la même composition qualitative et quantitative en principes actifs et la même forme pharmaceutique que les spécialités « Seretide Diskus ». Les demandes d’autorisation de mise sur le marché ont été présentées sur le fondement du 2° de l’article R. 5121-28 du code de la santé publique pour les mêmes indications thérapeutiques que les spécialités de référence. Le dossier fourni à l’appui des demandes a été composé en tenant compte de la ligne directrice adoptée le 22 janvier 2009 par le comité des médicaments à usage humain de l’Agence européenne des médicaments, qui s’est substitué au comité des spécialités pharmaceutiques, et relative aux exigences en matière de documentation clinique pour les produits inhalés par voie orale. Cette ligne directrice, qui porte en particulier sur les exigences en matière de démonstration de l’équivalence thérapeutique entre deux produits inhalés, indique que, lorsque la substance active est déjà connue, le recours à des études in vitro uniquement est une méthode acceptable lorsque ces études permettent de démontrer que certains critères de comparaison avec la spécialité de référence sont satisfaits. A défaut, des études in vivo sont nécessaires. En l’espèce, le dossier produit à l’appui des demandes d’autorisation de mise sur le marché comportait notamment les résultats d’études in vitro démontrant les similarités avec la spécialité de référence en termes de résistance au flux inspiratoire de l’inhalateur, de distribution de la taille des particules délivrées et de dose moyenne délivrée de substance active. Par suite, il ne ressort pas des pièces du dossier que les autorisations n’auraient pas été délivrées au regard des essais précliniques et cliniques appropriés ni que le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé aurait commis une erreur manifeste d’appréciation en autorisant les spécialités sur le fondement du 2° de l’article R. 5121-28 du code de la santé publique.

12. Les spécialités autorisées remplissant les conditions prévues au 2° de l’article R. 5121-28 du code de la santé publique, la société Laboratoire Glaxosmithkline ne peut utilement soutenir, à l’appui de ses conclusions dirigées contre les autorisations de mise sur le marché, que les spécialités entrant dans le champ de ces dispositions ne peuvent bénéficier de la dispense prévue à l’article R. 5121-29 du code de la santé publique pour l’application des dispositions du 1° de l’article R. 5121-28.

13. Enfin, la circonstance que la société Laboratoire Glaxosmithkline aurait été informée de la délivrance des autorisations de mise sur le marché contestées au-delà du délai d’un mois prévu par les dispositions de l’article R. 5121-5 du code de la santé publique citées au point 3 est sans incidence sur la légalité de ces autorisations.

14. Il résulte de ce qui précède que les conclusions dirigées contre les autorisations de mise sur le marché doivent être rejetées.

Sur les décisions d’identification comme spécialités génériques et d’inscription au répertoire des groupes génériques :

15. Il résulte des dispositions des articles L. 5121-10 et R. 5121-5 du code de la santé publique, citées au point 3, que l’identification d’un médicament comme générique d’une spécialité de référence en vue de son inscription au répertoire des groupes génériques se fait à la suite de la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché à ce médicament comme générique, laquelle est subordonnée à la vérification que le médicament remplit les conditions pour être identifié comme générique. Si elle constitue une décision distincte de la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché du générique et produit des effets propres consistant à permettre au pharmacien de substituer un générique à la spécialité de référence, l’inscription de ce médicament sur le répertoire des génériques se borne néanmoins à tirer les conséquences de la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché en qualité de générique, après que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence a été mis à même de faire valoir, le cas échéant, ses droits, sans donner lieu à une nouvelle procédure d’instruction visant à vérifier si le médicament répond aux conditions fixées par le code de la santé publique pour être identifié comme générique.

16. En l’espèce, les spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan » ont été autorisées en tant que spécialités hybrides au terme de la procédure prévue au 2° de l’article R. 5121-28 du code de la santé publique. Par suite, elles ne pouvaient être identifiées comme spécialités génériques de leur spécialité de référence.

17. Il résulte de tout ce qui précède que la société Laboratoire Glaxosmithkline est fondée, sans qu’il soit besoin de se prononcer sur les autres moyens de sa requête et sans qu’il y ait lieu de saisir la Cour de justice de l’Union européenne d’une question préjudicielle, à demander l’annulation pour ce motif des décisions identifiant les spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan » comme génériques des spécialités « Seretide Diskus » et, par voie de conséquence, de la décision du 21 novembre 2019 en tant qu’elle inscrit ces spécialités au répertoire des groupes génériques et qu’elle crée à cette fin trois groupes génériques.

Sur la décision fixant le prix des spécialités autorisées :

18. Il y a lieu d’annuler la décision du Comité économique des produits de santé fixant les prix limites de vente au public des spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan », faisant l’objet de l’avis publié le 4 février 2020 au Journal officiel de la République française, par voie de conséquence de l’annulation des décisions identifiant ces spécialités comme génériques des spécialités « Seretide Diskus » et modifiant le répertoire des groupes génériques.

Sur les frais de l’instance :

19. Les dispositions de l’article L. 761-1 du code de justice administrative font obstacle à ce que soit mise à la charge de la société Laboratoire Glaxosmithkline, qui n’est pas la partie perdante, la somme que demande la société Mylan, au titre des frais qu’elle a exposés et non compris dans les dépens. Il y a lieu, dans les circonstances de l’espèce, de mettre à la charge de l’Etat une somme de 3 000 euros à verser à la société Laboratoire Glaxosmithkline au titre des mêmes dispositions.

D E C I D E :

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Article 1^er : Les décisions du directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé identifiant les spécialités « Propionate de Fluticasone/Salmétérol Mylan » comme génériques des spécialités « Seretide Diskus » et modifiant en conséquence le répertoire des groupes génériques, ainsi que la décision du Comité économique des produits de santé fixant les prix limites de vente au public de ces spécialités faisant l’objet de l’avis publié le 4 février 2020 au Journal officiel de la République française sont annulées.

Article 2 : L’Etat versera à la société Laboratoire Glaxosmithkline une somme de 3 000 euros au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative.

Article 3 : Le surplus des conclusions de la requête et les conclusions présentées par la société Mylan au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative sont rejetées.

Article 4 : La présente décision sera notifiée à la société Laboratoire Glaxosmithkline, à la société Mylan et à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Copie en sera adressée au Comité économique des produits de santé et au ministre des solidarités et de la santé.