Vu la procédure suivante :

Par une requête, enregistrée le 3 novembre 2020 au secrétariat du contentieux du Conseil d’Etat, M. A B demande au Conseil d’Etat :

1°) d’annuler pour excès de pouvoir la décision du 21 octobre 2020 par laquelle le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a refusé d’élaborer une recommandation temporaire d’utilisation du Plaquenil dans la prise en charge des patients atteints de covid-19 ;

2°) de mettre à la charge de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé la somme de 4 000 euros au titre de l’article L. 761-1 du code de justice administrative.

Vu les autres pièces du dossier ;

Vu :

— le code de la santé publique ;

— la loi n° 2020-1576 du 14 décembre 2020 ;

— le décret n° 2021-869 du 30 juin 2021 ;

— le décret n° 2022-164 du 11 février 2022 ;

— le code de justice administrative ;

Après avoir entendu en séance publique :

— le rapport de M^me Manon Chonavel, auditrice,

— les conclusions de M. Arnaud Skzryerbak, rapporteur public ;

La parole ayant été donnée, après les conclusions, à la SCP Richard, avocat de M. B ;

Considérant ce qui suit :

1. Il ressort des pièces du dossier que le sulfate d’hydroxychloroquine est commercialisé par le laboratoire Sanofi sous le nom de marque de Plaquenil, en vertu d’une autorisation de mise sur le marché initialement délivrée le 27 mai 2004, avec pour indications thérapeutiques le traitement symptomatique d’action lente de la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux discoïde, le lupus érythémateux subaigu, le traitement d’appoint ou la prévention des rechutes des lupus systémiques et la prévention des lucites. Par un courrier du 3 août 2020, M. B et M. C ont demandé au directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de sécuriser l’usage du Plaquenil en dehors de son autorisation de mise sur le marché dans l’indication du traitement de la maladie de covid-19 en établissant une recommandation temporaire d’utilisation de cette spécialité pharmaceutique. Par une décision du 21 octobre 2020, le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a estimé que les conditions d’élaboration d’une telle recommandation temporaire d’utilisation n’étaient pas réunies, un rapport favorable ne pouvant être présumé, en l’état des données disponibles, entre les bénéfices et les risques de l’hydroxychloroquine, seule ou en association avec l’azithromycine, en traitement ou en prévention de la maladie de covid-19. M. B demande l’annulation pour excès de pouvoir de cette décision de refus.

Sur le non-lieu :

2. Aux termes de l’article L. 5121-12-1 du code de la santé publique, dans sa rédaction en vigueur à la date de la décision attaquée : « I.- Une spécialité pharmaceutique peut faire l’objet d’une prescription non conforme à son autorisation de mise sur le marché en l’absence de spécialité de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une autorisation temporaire d’utilisation dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées, sous réserve qu’une recommandation temporaire d’utilisation établie par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé sécurise l’utilisation de cette spécialité dans cette indication ou ces conditions d’utilisation. Lorsqu’une telle recommandation temporaire d’utilisation a été établie, la spécialité peut faire l’objet d’une prescription dans l’indication ou les conditions d’utilisations correspondantes dès lors que le prescripteur juge qu’elle répond aux besoins du patient. La circonstance qu’il existe par ailleurs une spécialité ayant fait l’objet, dans cette même indication, d’une autorisation de mise sur le marché, dès lors qu’elle ne répondrait pas moins aux besoins du patient, ne fait pas obstacle à une telle prescription. () / II. – Les recommandations temporaires d’utilisation () sont établies pour une durée maximale de trois ans, renouvelable. () IV. – Les recommandations temporaires d’utilisation () sont établies après information du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. / Les recommandations temporaires d’utilisation sont élaborées dans des conditions fixées par décret en Conseil d’Etat () / V. ' Le ministre chargé de la santé ou le ministre chargé de la sécurité sociale peut saisir l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé d’une demande d’élaboration d’une recommandation temporaire d’utilisation ». Aux termes de l’article R. 5121-76-1 du même code, dans sa rédaction en vigueur à la date de la décision attaquée : « La recommandation temporaire d’utilisation () a pour objet de sécuriser la prescription d’un médicament non conforme à son autorisation de mise sur le marché par un prescripteur qui, pour répondre aux besoins spéciaux du patient, appréciés à l’issue d’un examen effectif de ce dernier, et en se fondant sur les considérations thérapeutiques qui lui sont propres, lui prescrit ce médicament selon la forme galénique et la posologie qu’il estime appropriées, en l’absence d’une spécialité ayant le même principe actif, la même forme pharmaceutique et le même dosage, disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une autorisation temporaire d’utilisation dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées. () / Elle est assortie d’un argumentaire faisant apparaître les données disponibles qui permette de présumer que les bénéfices attendus de la spécialité concernée sont supérieurs aux risques encourus dans cette indication ou ces conditions d’utilisation () ». Enfin, l’article R. 5121-76-4 du même code disposait, dans sa rédaction en vigueur à la date de la décision attaquée, que, lorsqu’elle envisage d’élaborer une recommandation temporaire d’utilisation, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé demande au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la spécialité concernée, ou à l’entreprise qui en assure l’exploitation mandatée à cet effet par le titulaire, de lui transmettre, dans un délai de trois mois à partir de la réception de la demande, toutes les informations dont il dispose relatives à cette indication ou à ces conditions d’utilisation et notamment celles énumérées par cet article.

3. Toutefois, le dispositif des autorisations temporaires d’utilisation et des recommandations temporaires d’utilisation a été remplacé, par l’effet de l’article 78 de la loi du 14 décembre 2020 de financement de la sécurité sociale pour 2021 par un dispositif d’accès précoce, créé à l’article L. 5121-12 du code de la santé publique, et un dispositif d’accès compassionnel, prévu à l’article L. 5121-12-1 du même code. Ainsi, aux termes du I de l’article L. 5121-12-1, désormais en vigueur  : " Les articles L. 5121-8 et L. 5121-9-1 ne font pas obstacle à l’utilisation exceptionnelle, au titre de l’accès compassionnel, de certains médicaments, dans des indications thérapeutiques précises, lorsque les conditions suivantes sont réunies : / 1° Le médicament ne fait pas l’objet d’une recherche impliquant la personne humaine à des fins commerciales ; / 2° Il n’existe pas de traitement approprié ; / 3° L’efficacité et la sécurité du médicament sont présumées au regard des données cliniques disponibles ainsi que, lorsque l’indication concerne une maladie rare, des travaux et des données collectées par les professionnels de santé dans des conditions définies par décret en Conseil d’Etat. / Cette utilisation exceptionnelle s’effectue en application soit d’une autorisation définie au II du présent article, soit d’un cadre de prescription compassionnelle défini au III. « Aux termes du III de ce même article : » De sa propre initiative ou à la demande du ministre chargé de la santé ou du ministre chargé de la sécurité sociale, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut établir, au titre de l’accès compassionnel défini au I et pour une durée de trois ans renouvelable, un cadre de prescription relatif à un médicament faisant l’objet, pour d’autres indications, d’une autorisation de mise sur le marché délivrée par l’agence ou par la Commission européenne, afin de sécuriser une prescription non conforme à cette autorisation. / Par dérogation au 2° du même I, l’existence, dans l’indication concernée, d’un traitement disposant d’une autorisation de mise sur le marché ne fait pas obstacle à l’établissement d’un cadre de prescription compassionnelle pour un médicament lorsqu’il ne s’agit pas d’un médicament de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique. Ce médicament peut faire l’objet d’une prescription conformément au cadre ainsi établi, dès lors que le prescripteur juge qu’il répond, au moins aussi bien que le médicament ayant fait l’objet de l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication, aux besoins du patient. « Aux termes de l’article R. 5121-76-1 du même code, dans sa rédaction issue du décret du 11 février 2022 relatif aux cadres de prescription compassionnelle et modifiant les dispositions du code de la santé publique relatives aux autorisations d’accès précoce et compassionnel : » Le cadre de prescription compassionnelle mentionné à l’article L. 5121-12-1 a pour objet de sécuriser la prescription d’un médicament, non conforme à son autorisation de mise sur le marché, visant à répondre aux besoins spéciaux des patients concernés. Il peut être établi, en l’absence de médicament autorisé ayant le même principe actif, la même forme pharmaceutique et le même dosage, lorsque les conditions prévues au I et au III de l’article L. 5121-12-1 sont remplies. / Le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut prendre l’initiative de l’établissement d’un cadre de prescription compassionnelle, ou engager cette procédure à la demande du ministre chargé de la santé ou par le ministre chargé de la sécurité sociale. « En vertu de l’article R. 5121-76-4 du même code dans sa rédaction issue du même décret, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé procède à l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité du médicament dans l’indication considérée sur la base des » connaissances scientifiques disponibles « ainsi que, le cas échéant, des informations obtenues auprès du titulaire ou de l’exploitant de l’autorisation de mise sur le marché et des organismes susceptibles de signaler à l’Agence des prescriptions d’une spécialité en dehors de son autorisation de mise sur le marché. Aux termes du deuxième alinéa du I de cet article : » Si cette évaluation permet de présumer que le rapport entre le bénéfice attendu et les effets indésirables encourus est favorable, l’agence élabore un projet de cadre de prescription compassionnelle. "

4. Il résulte de ces dispositions que le cadre de prescription compassionnelle, tout comme les recommandations temporaires d’utilisation que ce dispositif a remplacées, a pour objet, pendant une durée en principe limitée, de sécuriser l’utilisation d’une spécialité dans une indication ou des conditions d’utilisation autres que celles de son autorisation de mise sur le marché, en l’absence de spécialité de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou d’un autre dispositif d’accès dérogatoire dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées.

5. L’effet utile de l’annulation pour excès de pouvoir du refus opposé à une demande d’élaboration d’une recommandation temporaire d’utilisation ou d’un cadre d’accès compassionnel réside dans l’obligation, que le juge peut prescrire d’office en vertu des dispositions de l’article L. 911-1 du code de justice administrative, pour l’autorité compétente d’adopter une telle mesure. La légalité de ce refus doit, dès lors, être appréciée par ce juge au regard des règles applicables et des circonstances prévalant à la date de sa décision.

6. Si depuis le 1er juillet 2021, date d’entrée en vigueur du I de l’article 78 de la loi du 14 décembre 2020 de financement de la sécurité sociale pour 2021 en vertu de l’article 4 du décret du 30 juin 2021 relatif aux autorisations d’accès précoce et compassionnel de certains médicaments, le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ne peut plus élaborer une recommandation temporaire d’utilisation du Plaquenil pour la prise en charge des patients atteints de covid-19, les dispositions désormais en vigueur du code de la santé publique lui permettent le cas échéant d’élaborer un cadre de prescription compassionnelle ayant le même objet et, ainsi que le demande le requérant, de sécuriser l’utilisation de cette spécialité en dehors de son autorisation de mise sur le marché dans l’indication de la prise en charge des patients atteints de covid-19, en l’absence de spécialité de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou d’un autre dispositif d’accès dérogatoire dans cette indication. Il s’ensuit que la requête de M. B, qui doit être regardée comme cherchant désormais l’établissement par l’agence, au titre de l’accès compassionnel, d’un cadre de prescription pour le Plaquenil dans l’indication du traitement de la maladie de covid-19, n’est pas privée d’objet.

Sur la légalité du refus en litige :

7. En premier lieu, si l’article R. 5121-76-4 du code de la santé publique en vigueur à la date de la décision contestée prévoyait que, lorsqu’elle envisage d’élaborer une recommandation temporaire d’utilisation, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé demande au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la spécialité concernée, ou à l’entreprise qui en assure l’exploitation mandatée à cet effet par le titulaire, de lui transmettre, dans un délai de trois mois à partir de la réception de la demande, toutes les informations dont il dispose relatives à l’indication ou aux conditions d’utilisation considérées, ce que ne prévoient plus les dispositions applicables à l’élaboration des cadres de prescription compassionnel, il ressort des pièces du dossier que l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a sollicité le laboratoire Sanofi afin d’obtenir les informations relatives à l’usage du Plaquenil dans l’indication du traitement ou de la prévention du covid-19 par courrier du 18 septembre 2020 et que l’entreprise a répondu par courrier du 2 octobre 2020. Par suite et en tout état de cause, le moyen tiré de ce que la décision contestée a été prise à l’issue d’une procédure irrégulière ne peut qu’être écarté.

8. En second lieu, il résulte des dispositions citées au point 3 qu’un cadre d’accès compassionnel ne peut être élaboré que lorsque peut être présumé un rapport favorable entre le bénéfice attendu et les effets indésirables encourus de l’utilisation de la spécialité en cause hors de son autorisation de mise sur le marché dans l’indication envisagée, apprécié au regard des connaissances scientifiques disponibles et des informations obtenues, le cas échéant, auprès du titulaire ou de l’exploitant de l’autorisation de mise sur le marché ainsi que des organismes susceptibles de signaler à l’agence des prescriptions d’une spécialité en dehors de son autorisation de mise sur le marché.

9. D’une part, il ressort des pièces du dossier que la conclusion selon laquelle l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité de l’hydroxychloroquine dans la prise en charge des patients atteints de covid-19 ne permet pas de présumer un rapport favorable entre le bénéfice attendu et les effets indésirables encourus résulte d’une analyse, s’agissant du bénéfice, des résultats de nombreuses publications portant sur des études observationnelles et des essais aléatoires ainsi que du rapport du Haut conseil de la santé publique du 23 juillet 2020 relatif à l’actualisation de la prise en charge des patients atteints de covid-19 et, s’agissant des risques, des données issues du résumé des caractéristiques du produit du Plaquenil et de la pharmacovigilance. Cette analyse n’est entachée d’aucune illégalité au motif qu’en auraient été écartées certaines données compte tenu de leurs limites méthodologiques et de leur faible niveau de preuve.

10. D’autre part, il ressort des pièces du dossier et notamment de l’avis du Haut conseil de la santé publique du 23 juillet 2020 que si l’hydroxychloroquine, associée ou non à l’azithromycine, avait fait l’objet, à cette date, de nombreuses études et publications, celles-ci ne permettaient pas, eu égard à leurs limites méthodologiques, de se prononcer sur l’intérêt de cette spécialité dans la prise en charge des patients atteints de covid-19. Les sept études observationnelles réalisées à l’été et à l’automne 2020 dont se prévaut le requérant, pour certaines fournies au dossier sous leur forme antérieure à la procédure de revue par les pairs ou à leur publication, n’ont pas toutes pour objet d’analyser le bénéfice de l’hydroxychloroquine dans la prise en charge de cette maladie et ne permettent, à elles seules, de présumer du bénéfice de l’hydroxychloroquine dans la prise en charge de cette maladie, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ayant par ailleurs fondé sa décision sur les premiers résultats d’essais contrôlés aléatoires n’étant pas en faveur de l’utilisation de l’hydroxychloroquine. Il ne ressort d’aucune des pièces du dossier que des éléments nouveaux en faveur de l’utilisation de l’hydroxychloroquine, seule ou en association à l’azithromycine, seraient intervenus depuis lors. Par suite, alors même que les risques associés à l’hydroxychloroquine peuvent être réduits par une durée de traitement inférieure à celle correspondant aux indications de l’autorisation de mise sur le marché du Plaquenil et par une prise en charge adaptée, l’appréciation selon laquelle un rapport favorable ne peut être présumé entre le bénéfice attendu et les effets indésirables encourus par l’usage de l’hydroxychloroquine dans la prise en charge des patients atteints de covid-19 n’est pas manifestement erronée. Il s’ensuit que les conditions d’élaboration d’un cadre de prescription compassionnel ne sont pas remplies et que le refus de l’établir n’est pas illégal pour ce motif.

11. Il résulte de tout ce qui précède que le requérant n’est pas fondé à demander l’annulation de la décision qu’il attaque.

12. En application de l’article L. 5322-2 du code de la santé publique, les décisions prises par le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé dans l’exercice des pouvoirs qu’il tient de ce code le sont au nom de l’État. Par suite, les conclusions de M. B tendant à ce qu’une somme soit mise à la charge de cette agence au titre des dispositions de l’article L. 761-1 du code de justice administrative sont mal dirigées et ne peuvent, dès lors, qu’être rejetées. En outre, les dispositions de cet article L. 761-1 font obstacle à ce qu’une somme soit mise à ce titre à la charge de l’Etat, qui n’est pas la partie perdante dans la présente instance.

D E C I D E :

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Article 1er : La requête de M. B est rejetée.

Article 2 : La présente décision sera notifiée à M. A B et à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Copie en sera adressée au ministre de la santé et de la prévention.

Délibéré à l’issue de la séance du 22 juin 2022 où siégeaient : M. Jacques-Henri Stahl, président adjoint de la section du contentieux, présidant ; M^me Gaëlle Dumortier, présidente de chambre ; M^me Carine Soulay, M^me Sophie-Justine Lieber, M. Yves Doutriaux, M. Jean-Luc Nevache, M. Damien Botteghi, M. Pierre Boussaroque, conseillers d’Etat et M^me Manon Chonavel, auditrice-rapporteure.

Rendu le 7 juillet 2022.

Le président :

Signé : M. Jacques-Henri Stahl

La rapporteure :

Signé : M^me Manon Chonavel

Le secrétaire :

Signé : M. Hervé Herber