DEMANDEURS

Société Q R CO. X

1-5 Doshomachi 2-Chome Chuo-ku

[…]

Monsieur A B

19-4 Osagi-CHO Iwakura Sakyo-ku Kyono-shi

[…]

Société V-W AA AB

[…]

[…]

représentés par M^e N O, avocat au barreau de PARIS – #T03

DEFENDERESSES

SAS MSD France

[…]

[…]

représentée par Maître Laetitia BENARD du LLP ALLEN & OVERY LLP, avocats au barreau de PARIS – #J0022

SAS SCHERING-PLOUGH

[…]

[…]

représentée par Maître Laetitia BENARD du LLP ALLEN & OVERY LLP, avocats au barreau de PARIS – #J0022

DÉBATS

A l’audience du 17 février 2016, tenue publiquement, présidée par AE-AF AG, Vice Présidente, assistée de AC AD, Greffier,

FAITS ET PRÉTENTIONS DES PARTIES

➢ les parties

Les demanderesses

La société Q R, fondée en 1717 au Japon, est l’un des leaders mondiaux dans le domaine de la recherche pharmaceutique.

Elle concentre son activité sur la découverte et le développement de nouveaux médicaments, qu’elle exploite par la suite dans le monde entier notamment par le biais de partenariats avec d’autres groupes pharmaceutiques, dont le groupe BMS .

Monsieur T B est un scientifique japonais de renommée mondiale, spécialisé notamment dans l’immunologie. Il exerce en tant que professeur au sein de l’Ecole de médecine de l’université de Kyoto au Japon depuis 1982, où il est également directeur du département de chimie pharmaceutique.

Les résultats de plusieurs de ses travaux académiques réalisés conjointement avec ceux des Professeurs C D, E F, G H, I J et K L ont été reconnus. Les scientifiques ont été à juste titre été récompensés par des prix et des distinctions pour leurs découvertes des récepteurs Y et PD-1, ainsi que de leurs ligands.

Leurs contributions ont permis une avancée majeure dans l’immunothérapie du cancer.

La société Q R et monsieur T B collaborent depuis de nombreuses années dans un certain nombre de domaines de recherche, dont notamment la protéine dite PD-1.

La société BMS appartient au groupe BMS qui est issu de la fusion en 1989 de la société V-W, fondée aux Etats-Unis en 1887, et de la AA Corporation, société également fondée aux Etats-Unis en 1858.

Il dit être aujourd’hui un des leaders du secteur biopharmaceutique, se plaçant parmi les dix premiers groupes mondiaux, et employant près de 25 000 collaborateurs pour un chiffre d’affaires de 16 milliards de dollars.

Il est particulièrement actif dans le domaine de la biopharmaceutique, autour duquel est axée sa stratégie de recherche et développement et a consacré 3.7 milliards de dollars à la R&D en 2013, et près de 40 molécules sont actuellement en développement, dont 6 en phase avancée.

Le groupe BMS est également un acteur majeur dans le domaine de l’immuno-oncologie.

Les défenderesses

Le groupe M Sharp & Dohme (Groupe MSD) est l’un des cinq plus grands laboratoires pharmaceutiques mondiaux.

Fondé en 1917 lorsque la branche américaine du groupe allemand M KGaA devient autonome, le Groupe MSD emploie aujourd’hui près de 70 000 personnes dans 140 pays pour un chiffre d’affaires avoisinant les 42 milliards de dollars.

La société américaine M & Co. Inc est la société mère du Groupe MSD.

La société M Sharp & Dohme Limited est une filiale anglaise du Groupe MSD. Elle a notamment pour activité la recherche et le développement de médicaments au Royaume-Uni.

La société MSD France est l’une des filiales françaises du Groupe MSD. Elle a des activités cliniques, marketing et commerciales et supervise notamment la commercialisation des produits du Groupe MSD sur le territoire français.

La société Schering-Plough est également l’une des filiales françaises du Groupe MSD. Elle a pour principale activité la fabrication de préparations pharmaceutiques

➢ le litige

Le brevet EP 878

La demande EP 878 a été déposée au nom de la société Q R et de monsieur T B le 2 juillet 2003, en tant que demande internationale PCT n° WO 2004/004771.

Elle revendiquait la priorité de deux demandes japonaises, la première portant la référence n° JP 2002/194491 datant du 3 juillet 2002 (« Priorité I 128 ») et la seconde portant la référence n° JP 2003/029846 datant du 6 février 2003 (« Priorité II 129 »).

Le brevet EP 878 est donc issu d’une demande PCT et a été délivré le 22 septembre 2010.

Il désigne la France et sa 13^e annuité a été acquittée le 29 juin 2015.

Le brevet EP 878 a pour titre « Compositions immunostimulantes ».

“L’invention revendiquée par le brevet EP 878 porte sur l’utilisation d’un anticorps anti-PD-1 qui inhibe le […]1 pour la préparation d’un médicament destiné au traitement du cancer" (revendication 1) ainsi que sur l’anticorps pour son utilisation dans le traitement du cancer (revendication 3).

La titularité et l’exploitation du brevet EP 878

Selon les demandeurs, le 23 octobre 2006, monsieur T B et la société Q R ont conclu un accord aux termes duquel monsieur T B a concédé à la société Q R une licence exclusive sur sa quote-part de copropriété du brevet stipulant que la société Q R détiendra le droit exclusif de l’exploiter, en ce compris le droit de concéder des sous-licences à des tiers sur l’intégralité du brevet.

En France, un acte réitératif de cet accord a été inscrit au Registre national des brevets le 30 novembre 2015.

Une licence a par la suite été concédée par la société Q R à la société BMS, qui est le licencié exclusif du brevet pour le monde entier à l’exception du Japon, de la Corée du Sud et de Taïwan.

Un acte réitératif de cette licence pour la France a été inscrit au Registre national des brevets le 1^er décembre 2015.

La contestation du brevet EP 878 devant l’OEB

La société M & Co a formé opposition devant l’Office européen des brevets le 20 juin 2011 à l’encontre du brevet EP 878.

Cette opposition a été rejetée le 24 septembre 2014 par la Division d’opposition qui a estimé que le brevet était valide au regard des priorités revendiquées et respectait les conditions des articles des articles 54, 56 et 83 CBE.

Elle a indiqué que :

« L’existence ou l’absence d’une divulgation d’un lien direct entre le PD-1 cible et le traitement du cancer a été déterminant pour se prononcer quant à la priorité, nouveauté, et suffisance de description.”

La société M & Co. a formé appel à l’encontre de cette décision le 1 er octobre 2014.

Les titulaires ont répondu au mémoire de recours le 12 août 2015. La procédure est en cours.

Le médicament issu du brevet EP 878

Les sociétés Q R et BMS ont développé un médicament, Opdivo (nivolumab), qui met en œuvre l’invention objet du brevet EP 878.

Le Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec PD-L-1 et PD-L-2."

Les résultats intermédiaires des essais cliniques de phase III avec Opdivo, portant sur le traitement du mélanome, du cancer du poumon non-à-petites cellules et du cancer du rein montraient une telle efficacité qu’ils ont été interrompus de manière anticipée.

En effet, malgré un mélanome (forme particulièrement agressive de cancer de la peau) de stade avancé, 73% des patients ont survécu après 1 an de traitement sous Opdivo, ce taux étant seulement de 42% pour les patients dans le groupe contrôle, qui étaient eux traités par chimiothérapie conventionnelle.

Ce médicament a été le premier anticorps anti-PD-1 au monde à obtenir une AMM. Il a en effet été autorisé au Japon en juin 2014 contre le mélanome.

Il a récemment été autorisé en France et en Europe dans le cadre du traitement du mélanome.

En France, il a fait l’objet d’une autorisation temporaire d’utilisation de cohorte (ATU de cohorte) délivrée à la société V-W AA S.A.R.L., filiale française du groupe BMS par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Cette ATU a été octroyée en décembre 2014.

En Europe, Opdivo bénéficie depuis le 19 juin 2015 d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) centralisée, délivrée à la société V-W AA Pharma EEIG, filiale anglaise du groupe BMS.

En vertu de cette AMM, Opdivo est autorisé et indiqué « en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ».

Une autorisation de mise sur le marché a également été délivrée le 20 juillet 2015 pour le nivolumab (Opdivo) dans le traitement du cancer du poumon non-à-petites cellules.

La Déclaration de commercialisation du nivolumab en France auprès de l’ANSM date du1er septembre 2015 et ses ventes pour les deux indications (mélanome et poumon) progressent régulièrement quoique son prix définitif n’ait pas encore été fixé par les autorités de santé.

Le médicament développé par le Groupe MSD

Le Groupe MSD a développé un médicament appelé Z (pembrolizumab).

Ce médicament est issu de travaux de recherche initiés par la société Organon Biosciences qui a fusionné en 2007 avec le groupe Schering-Plough Corporation, dont le Groupe MSD a fait l’acquisition en 2009.

Le « Z est également un anticorps qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L-1 et PD-L-2 ».

Le 4 juin 2014, la société M SHARP & DHOME a déposé un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché centralisée à l’EMA (Agence Européenne du Médicament) pour la nouvelle substance active pembrolizumab (Z®) comprenant un dossier de données complet conformément à l’article 8(3) de la Directive 2001/83/CE 40.

La Commission Européenne a délivré une AMM centralisée pour Z® dans l’indication en monothérapie « dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) » le 17 juillet 2015.

Le titulaire de l’AMM pour Z® est la société MSD X et la société MSD France en est l’exploitant en France. La société SCHERING-PLOUGH LABO NV (basée en Belgique) est indiquée en tant que fabricant sur la notice du médicament.

La société MSD France a déposé une demande d’inscription sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux dont l’évaluation est en cours auprès de la Haute Autorité de Santé (HA) (et qui doit être évaluée tant par la Commission Evaluation Economique et de Santé Publique (CEESP) que par la Commission de la Transparence).

La fixation du prix d’un médicament et l’inscription sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux prend en moyenne un an en France et ne devrait donc pas intervenir avant l’été 2016.

Le pembrolizumab a été mis à la disposition des patients à partir de mai 2014 par le biais d’Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU) nominatives délivrées à la demande de médecins prescripteurs.

L’ANSM a ensuite contacté la société MSD France pour mettre en place une Autorisation Temporaire d’Utilisation dite de cohorte.

Le pembrolizumab a ainsi été rendu accessible à un autre groupe de patients sous le régime de l’Autorisation Temporaire d’Utilisation de cohorte à partir du 19 août 2014.

En France, la spécialité Z 50mg, poudre de solution à diluer pour perfusion a fait l’objet d’une déclaration de commercialisation auprès de l’ANSM le 14 septembre 2015.

L’Autorisation Temporaire d’Utilisation a en conséquence été suspendue le 14 septembre 2015 ; cependant le Z (pembrolizumab) a continué à être dispensé aux patients dans le cadre du dispositif pérenne transitoire prévu à l’article L. 162-16-5-2 du code de la sécurité sociale.

Les données disponibles sur la base de données GERS et relatives au Z montrent les volumes de vente suivants :

— dernière quinzaine de septembre : 1.233 doses de Z 50 mg ont été vendues pour un volume de ventes de 2.200.905 €, ce qui représente un prix à l’unité de 1785 €,

— octobre : 2.136 doses de Z 50 mg, 3.812.760 €,

— novembre : 2.561 doses de Z 50 mg, 4.571.385 €,

— décembre : 2.647 doses de Z 50 mg 4.724.895 €.

Soit plus de quinze millions d’euros de ventes en à peine 3 mois et demi pour ce nouveau produit.

La société Q R et le Monsieur T B ont adressé le 25 novembre 2015 un courrier de mise en demeure aux sociétés MSD, MSD France et Schering Plough afin de les mettre en connaissance du brevet EP 878, de les avertir de la nature contrefaisante du Z, et de leur demander, ainsi qu’à toute autre société du Groupe MSD prenant part aux actes de contrefaçon commis sur le territoire français, de s’engager à cesser toute exploitation du Z sans leur consentement.

Par trois courriers distincts du 1^er décembre 2015, la société Q R, le Monsieur T B et la société BMS ont informé les sociétés MSD, MSD France et Schering-Plough des inscriptions en cours des contrats réitératifs de licence conclus entre eux.

Les sociétés MSD France et Schering-Plough ont répondu le 1^er décembre 2015, par l’intermédiaire de leur conseil, en demandant un délai supplémentaire pour répondre à ces lettres de mise en connaissance et de mise en demeure. La société MSD n’a, quant à elle, pas répondu.

Le 8 décembre, les sociétés MSD France et Schering-Plough SAS ont répondu ensemble par un seul courrier aux lettres de mise en demeure du 25 novembre 2015, contestant la contrefaçon alléguée et invoquant la nullité du brevet EP 878.

En réponse, monsieur T B et la société Q R rappelaient par l’intermédiaire de leur conseil qu’ils "n'[avaient] pas l’intention de solliciter l’exécution d’une mesure d’interdiction qu’ils obtiendraient à l’encontre [de MSD France et Schering Plough] en France à condition que les parties s’entendent sur une indemnisation financière appropriée de la part [de MSD France et Schering Plough] pour l’utilisation passée et future de la partie française du brevet EP 878".

C’est dans ses conditions que le 8 décembre 2015 soit le jour même de la réponse des sociétés défenderesses, monsieur T B, la société Q R en qualité de co-titulaire et licenciée exclusive du brevet ont engagé une action au fond contre les sociétés MSD FRANCE, SCHERING-PLOUGH et M L & DOHME LIMITED , devant le tribunal de grande instance de Paris, en contrefaçon du brevet EP 878, la société BMS intervenante en qualité de licencié sollicitant des réparations sur le fondement de la concurrence déloyale .

Cette affaire n’était pas enrôlée au jour de l’audience en référé.

Autorisés par ordonnance présidentielle du tribunal de grande instance de Paris du 24 décembre 2015, T B, la société Q R et la société BMS ont fait assigner en référé d’heure à heure la société MSD France et la société Schering-Plough par acte du 28 décembre 2015.

Le 4 février 2016, le juge des référés acceptait le renvoi de l’affaire sollicité par les défenderesses au 17 février 2016 pour permettre aux sociétés défenderesses de répondre aux pièces et aux conclusions notifiées dans la nuit par les demandeurs.

➢ la situation dans les autres pays

En Angleterre

Le 22 mai 2014, la société MSD a initié une action à l’encontre de la société Q R et de monsieur T B en vue d’obtenir la nullité de la partie anglaise du brevet EP 878 .

Elle soutenait que le brevet EP 878 devait être déclaré nul pour défaut de nouveauté au regard de trois documents de l’art antérieur, d’activité inventive au regard de quatre documents de l’art antérieur, pour insuffisance de description et, enfin, extension de l’objet au-delà du contenu de la demande. Elle contestait également les dates de priorité revendiquées par le brevet EP 878.

Dans son jugement, rendu le 22 octobre 2015, le Juge Birss a rejeté tous les moyens soulevés par la société MSD au soutien de sa demande en nullité et reconnu la validité du brevet EP 878.

La société MSD a fait appel de cette décision. L’audience d’appel devrait intervenir début 2017.

Le 16 juillet 2014, la société Q R, et Monsieur T B et BMS ont assigné en contrefaçon de la partie anglaise du brevet EP 878 .

Une audience a eu lieu le 18 décembre 2015. Un sursis sur la question de l’injonction réclamée par la société BMS a été prononcé jusqu’au 18 mars 2016, la société BMS ayant accepté d’attendre que les parties tentent de trouver un accord sur les termes d’une licence.

Au Pays-Bas

Le Groupe MSD a assigné le 24 février 2015 Monsieur T B et la société Q R en nullité de la partie néerlandaise du brevet EP 878. Celles-ci ont ensuite assigné le 5 août 2015 la société M Sharp & Dohme B.V, filiale néerlandaise du Groupe MSD devant la Cour de la Haye pour contrefaçon de la partie néerlandaise du brevet.

La société MSD BV. a alors initié une autre procédure en vue de voir lever la saisie obtenue par la société Q R et Monsieur T B dans le cadre de la procédure en contrefaçon afin de réunir les éléments de preuve nécessaires à la démonstration de ladite contrefaçon.

Afin de s’opposer à cette mesure, la société MSD BV a soutenu expressément que les demandeurs n’avaient pas besoin de moyens de preuve supplémentaires au motif qu’elles avaient déjà obtenu un échantillon du Z en Australie.

L’affaire a été plaidée le 29 janvier 2016 et le délibéré doit être rendu le 13 avril 2016.

Dans les autres pays européens

Le 8 décembre 2015, Monsieur T B, la société Q R et la société BMS ont parallèlement assigné le Groupe MSD en contrefaçon du brevet EP 878 devant les juridictions allemandes, suisses et irlandaises.

Aux Etats-Unis

Plusieurs procédures ont également été initiées aux Etats-Unis par la société BMS, portant sur trois brevets appartenant à la famille de brevets du brevet EP 878, à savoir les brevets US 8,728,474, US 9,067,999 et US 9,073,994.65. La société BMS a assigné M & Co. en contrefaçon des brevets précités devant la District Court du Delaware le 4 septembre 2014, 30 juin 2015 et le 7 juillet 2015 respectivement.

La société M & Co. conteste la contrefaçon et a formé une demande reconventionnelle en nullité de ces trois brevets, soulevant notamment le défaut d’activité inventive, l’insuffisance de description ainsi que le défaut de brevetabilité de l’invention ainsi protégée.

Les parties ont demandé une date d’audience en avril 2017.

➢ les demandes

Dans leurs dernières conclusions reprises oralement à l’audience, monsieur T A B et les sociétés Q R Co., X et V-W AA AB demandent au juge des référés de :

Vu les articles L. 613-3, L. 615-1 et L. 615-3 du code de la propriété intellectuelle,

Vu les pièces énumérées au bordereau annexé aux présentes conclusions,

— SE DÉCLARER COMPÉTENT pour statuer sur les demandes de mesures provisoires formées par Monsieur T A B et aux sociétés Q R Co.,

X et V-W AA AB;

— DÉCLARER la société Q R Co., X., T A B et la société V-W AA AB recevables en leurs demandes ;

— DIRE ET JUGER qu’en fabriquant et commercialisant en France le médicament Z il est vraisemblable que les sociétés MSD France SAS et Schering-Plough SAS portent atteinte aux revendications 1 et 3 du brevet EP 1 537 878, causant ainsi à Monsieur T A B et aux sociétés Q R Co., X et V-W AA AB un préjudice dont l’existence n’est pas sérieusement contestable ;

EN CONSÉQUENCE :

A titre principal :

— CONDAMNER solidairement les sociétés MSD France SAS et Schering-Plough SAS à verser à Monsieur T A B et aux sociétés Q R Co., X et V-W AA AB, ensemble, une provision calculée ainsi :

— d’une part, une somme de trois millions huit cent vingt-sept mille quatre cent quatre-vingt-six euros (3.827.486 €) correspondant au préjudice qu’ils ont subi du fait des ventes de Z en France pour les mois de septembre, octobre, novembre et décembre 2015 ;

— d’autre part une somme correspondant à 25% du chiffre d’affaire mensuel qu’elles réalisent par la vente, en France, du Z, cette provision étant versée 15 jours au plus tard après la publication des chiffres de vente mensuels dans la base de données GERS ou de toute autre base de données accessible, par virement sur le compte CARPA de Maître N O ;

— DIRE ET JUGER que la provision correspondant aux mois de janvier et février 2016 sera versée au plus tard dans les 15 jours suivant la publication des chiffres de ventes du mois de février 2016.

— DIRE ET JUGER que cette provision mensuelle sera versée jusqu’à ce qu’intervienne une décision de première instance statuant, au fond, sur le montant du préjudice des demandeurs.

A titre subsidiaire :

— INTERDIRE à titre provisoire aux sociétés MSD France SAS et Schering-Plough SAS la commission de nouveaux actes litigieux et notamment le fait de fabriquer, d’importer, de détenir, de promouvoir, d’offrir à la vente et de vendre leur traitement Z, le principe actif pembrolizumab, et plus généralement toute composition immunostimulante reproduisant sans autorisation les revendications 1 et 3 du Brevet EP 1 537 878 de quelque manière et à quelque titre que ce soit, directement ou indirectement par toute personne physique ou morale interposée, et ce sous astreinte définitive de deux cent cinquante mille euros (250.000 €) par vente constatée, à compter de la signification de la décision à intervenir ;

— DIRE qu’il se réserve la liquidation de l’astreinte,

— DONNER ACTE aux demandeurs qu’ils ne sollicitent pas l’arrêt des traitements en cours avec le Z à la date de l’ordonnance à intervenir mais l’interdiction du traitement de nouveaux patients.

En tout état de cause :

— DÉBOUTER sociétés MSD France SAS et Schering-Plough SAS de l’ensemble de leurs demandes ;

— ORDONNER la capitalisation des intérêts en application de l’article 1154 du code civil ;

— ORDONNER que l’ordonnance à intervenir soit publié en intégralité aux frais des sociétés MSD France SAS et Schering-Plough SAS sous la forme d’un document au format PDF reproduisant l’intégralité de la décision et accessible à partir d’un lien hypertexte apparent situé sur la page d’accueil de tous les sites internet des sociétés MSD France SAS et Schering-Plough SAS, quelle que soit l’adresse permettant d’accéder à ces sites, et notamment les sites internet www.msd-france.com, ainsi que du site internet www.M.com, l’intitulé de ce lien étant : « la société MSD France SAS/Schering-Plough SAS a été condamnée en référé pour contrefaçon non sérieusement contestable d’un brevet appartenant à la société Q R Co., X et Monsieur T A B », dans une police de taille 20 (vingt) points au moins, pendant une durée de 6 (six) mois à compter de la première mise en ligne, sous astreinte de 1.000 (mille) euros par jour de retard à compter de l’expiration d’un délai de 8 (huit) jours après la signification de l’ordonnance ;

— CONDAMNER solidairement les sociétés MSD France SAS et Schering-Plough SAS à verser aux demandeurs la somme de deux cent mille euros (200.000 €) en application de l’article 700 du code de procédure civile ;

— CONDAMNER solidairement les sociétés MSD France SAS et Schering-Plough SAS aux entiers dépens dont distraction au profit de Maître N O, en application de l’article 699 du code de procédure civile.

Dans leurs conclusions soutenues oralement à l’audience, la société MSD France et la société Schering-Plough sollicitent du juge des référés de :

— Dire et juger que l’action engagée par la société Q R CO., X., T A B et la société V-W AA AB est irrecevable ;

A titre subsidiaire,

— Dire et juger que les demandes de la société V-W AA AB sont irrecevables ;

— Mettre hors de cause la société SCHERING-PLOUGH SAS ;

A titre subsidiaire,

— Dire et juger que les revendications 1 et 3 de la partie française du brevet européen n° 1 537 878 sont manifestement nulles ;

— Dire et juger que les revendications 1 et 3 de la partie française du brevet européen n° 1 537 878 sont manifestement non contrefaites ;

— Dire et juger que la demande de dommages-intérêts provisionnels formée par Q R CO., X., T B et la société V-MYES

AA AB est tout aussi irrecevable que mal fondée et les en débouter ;

En tout état de cause,

— Débouter la société Q R CO., X., T A B et la société V-W AA AB de la demande d’interdiction provisoire ;

— Débouter la société Q R CO., X., T A B et la société V-W AA AB de toutes leurs demandes, fins et conclusions ;

— Condamner la société Q R CO., X., T A B et la société V-W AA AB à payer aux sociétés MSD FRANCE et SCHERING-PLOUGH SAS la somme de 300.000 euros (TROIS CENT MILLE EUROS) au titre de l’article 700 du code de procédure civile ;

— Condamner la société Q R CO., X., T A B et la société V-W AA AB aux entiers dépens.

SUR CE :

Il convient de constater que la société MSD France et la société Schering-Plough ont abandonné leur exception d’incompétence du juge des référés au profit du juge de la mise en état car il a été établi qu’au jour de la délivrance de l’assignation en référé et encore au jour de l’audience l’assignation au fond n’avait pas été enrôlée.

Sur la fin de non recevoir opposée à la société BMS

La société MSD France et la société Schering-Plough font valoir que la société BMS n’a pas qualité pour agir sur le fondement de l’article L615-3 du code de la propriété intellectuelle car il n’est pas établi qu’elle dispose d’une licence sur le brevet EP 878, que seul un acte itératif concernant un contrat de licence exclusive conclu avec la société Q R et monsieur T B a été inscrit le 1^er décembre 2015 au Registre National des Brevets, que cet acte vise un contrat de licence confidentiel qui n’est pas lui même déposé au Registre National des Brevets .

Elles ajoutent qu’il ressort d’articles parus à ce sujet que la société BMS n’a reçu de la société Q R qu’une licence d’exploitation du nivolumab exploité comme médicament sous le nom Opdivo et non une licence d’exploitation du brevet EP 878 .

La société BMS répond qu’elle a conclu avec la société Q R elle-même licenciée exclusive des droits de monsieur T B, un contrat de licence exclusive pour l’exploitation de la partie française du brevet EP 878 en 2011, que ce contrat a été réitéré et inscrit au Registre National des Brevets le 1^er décembre 2015 pour les besoins de la cause de sorte qu’elle est recevable à agir dans l’instance en référé.

sur ce

L’article L. 613-9 du code de la propriété intellectuelle modifié par la loi n° 2008-776 du 4 août 2008 qui a introduit le dernier alinéa, prévoit :

« Le licencié, partie à un contrat de licence non inscrit sur le Registre national des brevets, est également recevable à intervenir dans l’instance en contrefaçon engagée par le propriétaire du brevet afin d’obtenir la réparation du préjudice qui lui est propre. »

Cet article permet à un licencié non inscrit au Registre National des Brevets d’intervenir à l’instance en contrefaçon.

Or pour ce faire, encore faut-il qu’il prouve, et il a la charge de rapporter cette preuve, qu’il est bien partie à un contrat de licence concernant le brevet objet du litige.

En l’espèce, la société BMS verse au débat le seul document inscrit au Registre National des Brevets qui fait état d’un contrat de licence qui aurait été conclu entre les parties et qui serait par ailleurs confidentiel.

Les parties à un contrat de licence peuvent valablement dans le cadre de leurs relations décider de faire rétroagir la date de prise d’effet du contrat mais cette mention est inopposable aux tiers ; seule la date effective de signature du contrat peut être opposée aux tiers.

Or en l’espèce, la société BMS fait état d’un acte réitératif d’un contrat de licence qui aurait été conclu entre la société Q R et la société BMS, qui serait ainsi licenciée exclusive du brevet pour le monde entier à l’exception du Japon, de la Corée du Sud et de Taïwan et du fait que cet acte aurait été inscrit au Registre National des Brevets le 1^er décembre 2015.

L’acte réitératif et son inscription ont été communiqués aux sociétés défenderesses et mis au débat en pièces 91 et 92.

Dans cet acte réitératif particulièrement succinct il est indiqué que monsieur T B a consenti à la société Q R aux termes d’un contrat de licence confidentiel, un droit d’exploitation exclusif sur la partie française du brevet européen, et du droit exclusif de concéder à des tiers des sous-licences sur la partie française du brevet européen.

Ce premier contrat conclut entre monsieur T B et la société Q R n’est pas versé au débat et l’acte itératif ne contient aucune indication sur la date de cette licence exclusive.

Il est ajouté que “aux termes d’un autre accord confidentiel (le « Contrat »), Q a concédé à BMS une licence exclusive sur la partie française du Brevet Européen” et qu’en conséquence, pour les besoins de l’inscription au Registre National des Brevets , il est réaffirmé que :

“Le Contrat confère à BMS, en particulier, le droit exclusif d’exploiter la partie française du Brevet Européen et, notamment, de développer, fabriquer et commercialiser tout produit comprenant un anticorps anti-PD1.”

“les Parties confirment que la licence concédée à BMS sur la partie française du Brevet Européen est entrée en vigueur le 20 septembre 2011.”

En l’espèce, cet acte dit itératif et succinct ne permet pas au juge de vérifier que le contrat de sous-licence conclu par la société Q R avec la société BMS a bien pris effet au 20 septembre 2011, ni si cet acte reprend les termes exacts du premier contrat et portait bien sur l’exploitation du brevet ou du seul médicament Opdivo et partant quels sont les droits de la société BMS au regard de ce brevet EP 878.

En effet, il ne peut être admis que par le biais d’un acte itératif particulièrement lapidaire, des droits non vérifiables soient opposés à des tiers en indiquant une date tout autant incertaine tentant de faire rétroagir un contrat non inscrit à une date antérieure à l’inscription.

En conséquence à défaut de produire le contrat de licence du 20 septembre 2011en occultant éventuellement les termes qui pourraient être confidentiels notamment quant à sa partie onéreuse, la société BMS ne démontre pas avoir qualité à agir sur le fondement de l’article L 613-5 du code de la propriété intellectuelle.

Et surtout, l’assignation au fond régulièrement mise au débat en pièce 154 ne contient pas de demande de la société BMS fondée sur le code de la propriété intellectuelle mais seulement des demandes en concurrence déloyale fondées sur les mêmes actes.

En conséquence, il sera fait droit à la fin de non recevoir opposé à la société BMS.

Sur la demande de mise hors de cause de la société Schering-Plough

La société Schering-Plough fait valoir que les demandeurs n’explicitent pas les actes commis par la société MSD France et la société Schering-Plough qui constitueraient des actes de contrefaçon et qu’il n’existe au sein de leurs écritures, aucune justification de la raison pour laquelle elle a été attraite à la présente instance alors que la MSD FRANCE SAS est elle au moins mentionnée comme l’exploitant de l’autorisation de mise sur le marché.

Les demandeurs ne répondent pas sur ce point autrement qu’en indiquant que la société Schering-Plough est indiquée comme fabricant sur la notice du Z (pembrolizumab).

sur ce

Conformément à l’article 122 du code de procédure civile, constitue une fin de non-recevoir tout moyen qui tend à faire déclarer l’adversaire irrecevable en sa demande, sans examen au fond, pour défaut de droit d’agir, tel le défaut de qualité, le défaut d’intérêt, la prescription, le délai préfix, la chose jugée.

Et, en application des articles 31 et 32 du même code, l’action est ouverte à tous ceux qui ont un intérêt légitime au succès ou au rejet d’une prétention, sous réserve des cas dans lesquels la loi attribue le droit d’agir aux seules personnes qu’elle qualifie pour élever ou combattre une prétention, ou pour défendre un intérêt déterminé, toute prétention émise par ou contre une personne dépourvue du droit d’agir étant irrecevable.

La mise hors de cause s’analyse en une fin de non recevoir car elle a pour objet de dire qu’une partie n’a pas intérêt à défendre.

En l’espèce, la société Schering-Plough a été attraite dans la cause en qualité de fabricant du médicament en raison de sa mention dans la notice.

Monsieur T B et la société Q R ont donc un intérêt légitime à attraire dans la cause la société Schering-Plough et il conviendra si la contrefaçon est retenue d’apprécier ensuite les actes qui lui sont reprochés conformément aux dispositions de l’article L 613-3 alinéa 1 du code de la propriété intellectuelle.

Sa demande de mise hors de cause sera rejetée.

Sur les demandes formées devant le juge des référés

Monsieur T B et la société Q R prétendent que la société MSD France et la société Schering-Plough commettent des actes de contrefaçon au motif que le médicament Z (pembrolizumab) est commercialisé en France depuis mai 2014 et de façon importante depuis septembre 2015 comme le montrent les chiffres GERS, que le Z (pembrolizumab) constitue une contrefaçon des revendications 1 et 3 du brevet EP 878 dont monsieur T B et la société Q R sont titulaires.

Ils ajoutent que la fourniture de Z® en France constitue une contrefaçon du brevet EP 878 indépendamment du statut sous lequel le produit a été dispensé aux patients.

La société MSD France et la société Schering-Plough contestent commettre des actes de contrefaçon et font valoir que la matérialité des actes de contrefaçon elle-même n’est pas établie car elles ne commercialisent pas le Z (pembrolizumab) qui n’a été délivré de mai 2014 à mi-septembre 2015 que dans le cadre de traitement compassionnel et qui n’est délivré depuis la mi-septembre que dans le cadre d’un dispositif pérenne pour les patients.

Par ailleurs, elles contestent la priorité n°1 mentionnée dans le brevet EP 878 et soutiennent que celui-ci est nul pour défaut de nouveauté, défaut d’activité inventive et insuffisance de description.

Ils contestent également avoir admis la contrefaçon tant devant la juridiction anglaise que devant la juridiction hollandaise.

L’article L 615-3 du code de la propriété intellectuelle dispose : “Toute personne ayant qualité pour agir en contrefaçon peut saisir en référé la juridiction civile compétente afin de voir ordonner, au besoin sous astreinte, à l’encontre du prétendu contrefacteur ou des intermédiaires dont il utilise les services, toute mesure destinée à prévenir une atteinte imminente aux droits conférés par le titre ou à empêcher la poursuite d’actes argués de contrefaçon…

Saisie en référé ou sur requête, la juridiction ne peut ordonner les mesures demandées que si les éléments de preuve raisonnablement accessibles au demandeur, rendent vraisemblable qu’il est porté atteinte à ses droits ou qu’une telle atteinte est imminente”.

Le juge des référés doit donc statuer sur les contestations qui sont élevées devant lui pour s’opposer aux mesures demandées et ces contestations peuvent porter sur la validité du titre lui-même ce qui est le cas en l’espèce ; il lui appartient alors d’apprécier le caractère sérieux ou non de la contestation et d’évaluer la proportion qui existe entre la contestation émise par les défendeurs à l’atteinte alléguée par les demandeurs et les demandes formées par les mêmes demandeurs et de prendre, au vu des risques encourus de part et d’autre, la décision ou non d’interdire la commercialisation du générique.

La matérialité elle-même de la contrefaçon est contestée au motif que le fait de délivrer des médicaments avant l’AMM selon une ATU ou après la délivrance de l’AMM dans le cadre d’un dispositif pérenne ne peut s’analyser en une mise sur le marché et donc en un acte de contrefaçon ; que ces actes entrent dans l’exception Bollard.

Ainsi, il convient d’abord, et avant même d’apprécier les contestations de la validité du brevet EP 878 et la contrefaçon par reproduction des caractéristiques des revendications 1 et 3 du brevet EP 878 par le Z (pembrolizumab), de dire si la société MSD France a commercialisé le produit ou non et notamment en donnant une exacte qualification à la mise à disposition du médicament querellé dans le cadre d’une ATU ou d’un dispositif pérenne.

Sur la matérialité des actes de contrefaçon

Les actes de contrefaçon sont définis à l’article L613-3 du code de la propriété intellectuelle qui dispose :

“sont interdites, à défaut de consentement du propriétaire du brevet :

a)la fabrication, l’offre, la mise dans le commerce, l’utilisation, l’importation, l’exportation, le transbordement ou la détention aux fins précitées du produit objet du brevet ;

b)l’utilisation d’un procédé objet du brevet ou, lorsque le tiers le sait ou les circonstances rendent évident que l’utilisation du procédé est interdite sans le consentement du propriétaire du brevet, l’offre de son utilisation sur le territoire français ;

c)l’offre, la mise dans le commerce, l’utilisation, l’importation, l’exportation, le transbordement ou la détention aux fins précitées du produit obtenu directement protestations et réserves le procédé objet du brevet .

Et seuls ces actes peuvent amener au paiement d’une provision telle que demandée par la société Q R et monsieur T B ou à une mesure d’interdiction sollicitée à titre subsidiaire.

En l’espèce, , à compter de mai 2014, c’est-à-dire avant même le dépôt de la demande d’AMM centralisée pour Z®, l’ANSM a accordé des Autorisations Temporaires d’Utilisation « nominatives » pour le pembrolizumab à la demande de médecins prescripteurs pour des patients nommément identifiés. En trois à quatre mois, 115 Autorisations Temporaires d’Utilisation nominatives ont été accordées à des patients spécifiques. L’ANSM a ensuite décidé en août 2014 de rendre le pembrolizumab plus largement accessible à des groupes de patients via une Autorisation Temporaire d’Utilisation « de cohorte ».

En effet, conformément à l’article L. 5121-12 du code de la santé publique, « l’utilisation, à titre exceptionnel, de certains médicaments destinés à traiter des maladies graves ou rares, en l’absence de traitement approprié, lorsque la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée » (ou « usage compassionnel ») est autorisée avant la délivrance d’une AMM.

Le dispositif des Autorisations Temporaires d’Utilisation a été introduit en France en 1992 et a servi de source d’inspiration à la réglementation en matière d’usage compassionnel qui a été adoptée au niveau de l’Union européenne en 2004.

L’objectif principal de ce dispositif est de garantir l’accès au traitement pour les patients souffrant de maladies graves en l’absence de traitement approprié et lorsque la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée.

Ainsi, les Autorisations Temporaires d’Utilisation nominatives sont d’abord demandées par les médecins prescripteurs (et sous leur responsabilité) pour des patients spécifiques gravement malades qui pourraient bénéficier du médicament en cause (comme ce fut le cas pour le Z (pembrolizumab) en mai 2014 et également pour le Opdivo (nivolumab) en septembre 2014 pour 16 ATU nominatives.

Ensuite, ces ATU nominatives peuvent être transformées par l’ANSM en une Autorisation Temporaire d’Utilisation de cohorte pour rendre le produit plus largement disponible ce qui a été fait en août 2014 pour le Z (pembrolizumab) et en décembre 2014 pour l’ Opdivo(nivolumab).

L’Autorisation Temporaire d’Utilisation est la seule alternative pour fournir un accès rapide à un traitement qui peut permettre de sauver la vie de patients gravement malades qui ne peuvent pas être inclus dans des essais cliniques (par exemple, parce que le patient ne remplit pas les critères d’inclusion, le recrutement a été fermé, aucun essai n’est disponible…).

Une Autorisation Temporaire d’Utilisation n’est accordée que lorsque suffisamment de données préliminaires d’essais cliniques à un stade avancé sont disponibles pour démontrer qu’un rapport sécurité/efficacité favorable pour le médicament peut être fortement présumé.

Lors de l’évaluation de l’Autorisation Temporaire d’Utilisation pour le pembrolizumab, l’ANSM a spécifiquement confirmé que plusieurs essais cliniques étaient en cours, y compris en France, mais que les inscriptions de patients étaient closes.

A la suite de la délivrance de l’AMM pour Z® le 17 juillet 2015 et dans l’attente de la fixation d’un prix et de l’inscription sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux demandées le 14 septembre 2015, le pembrolizumab a continué à être fourni et provisoirement remboursé dans le cadre du « dispositif pérenne » prévu par l’article L. 162-16-5-2 du code de la sécurité sociale qui dispose :

« I. Un médicament qui, préalablement à l’obtention de son autorisation de mise sur le marché, a bénéficié d’une [ATU cohorte] peut, à compter de la date à laquelle l’autorisation temporaire d’utilisation cesse de produire ses effets, être acheté, fourni, pris en charge et utilisé au profit des patients par les collectivités publiques […].

La prise en charge mentionnée au I du présent article dure jusqu’à ce qu’une décision relative à l’inscription de ce médicament, au titre de son autorisation de mise sur le marché, sur une des listes mentionnées au premier alinéa de l’article L. 5123-2 du code de la santé publique ou aux deux premiers alinéas de l’article L. 162-17 du présent code ait été prise et, le cas échéant, jusqu’à ce que l’avis de fixation du tarif de responsabilité ou du prix ait été publié ».

En effet pour des raisons éthiques, et comme c’est le cas en matière d’essais cliniques, l’accès continu au traitement doit être fourni aux patients après la fin de l’essai clinique et/ou de l’Autorisation Temporaire d’Utilisation, jusqu’à ce que le médicament soit effectivement disponible sur le marché c’est-à-dire après la fixation d’un prix et l’inscription sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux.

L’article L. 162-16-5-2 du code de la sécurité sociale est ainsi conforme aux prescriptions de l’article 34 de la déclaration d’Helsinki qui prévoit que « En prévision d’un essai clinique, les promoteurs, les chercheurs et les gouvernements des pays d’accueil devraient prévoir des dispositions pour que tous les participants qui ont encore besoin d’une intervention identifiée comme bénéfique dans le cadre de l’essai puissent y accéder après la fin de celui-ci » et les lignes directrices CIOMS de l’OMS précisent que « si un médicament expérimental s’est révélé bénéfique, le promoteur doit continuer de le fournir aux participants une fois l’étude achevée, en attendant qu’il soit approuvé par les autorités réglementaires » et de l’article 83 (8) du Règlement (CE) n° 726/2004 qui dispose que les lignes directrices de l’EMA sur l’usage compassionnel de médicaments exigent expressément que « [s]i un programme d’usage compassionnel a été mis en œuvre dans un Etat membre, l’entreprise s’assurera que les patients participant au programme ont accès au médicament pendant la période courant entre l’octroi de l’autorisation centralisée de mise sur le marché et sa mise sur le marché ».

Sur l’accès au médicament dans le cadre d’une ATU

De mai 2014 au 14 septembre 2015, le Z (pembrolizumab) n’a été fourni aux malades que dans le cadre d’ATU nominative ou de cohorte et avant toute AMM.

La description donnée des circonstances dans lesquelles les ATU son accordées démontre que celles-ci sont assimilables aux essais cliniques même si pour des raisons spécifiques les malades en sont exclus.

L’article L 613-5 d) du code de la propriété intellectuelle a inscrit dans le dispositif législatif français l’exception dire “Bolar” qui couvre à la fois les demandes d’AMM génériques et de médicaments innovants, en conformité avec l’article 10(6) de la Directive 2001/83/CE qui prévoit que « La réalisation des études et des essais nécessaires […] et les exigences pratiques qui en résultent ne sont pas considérées comme contraire aux droits relatifs aux brevets et aux certificats complémentaires de protection pour les médicaments . »

Cet article dispose :

« Les droits conférés par le brevet ne s’étendent pas : (…)

d) Aux études et essais requis en vue de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché pour un médicament, ainsi qu’aux actes nécessaires à leur réalisation et à l’obtention de l’autorisation » ;

Les actes ainsi définis ne concernent pas que les études et essais cliniques nécessaires à l’obtention de l’AMM mais également les actes nécessaires à leur réalisation et à l’obtention de l’autorisation et ce sans en dresser de liste limitative.

En conséquence, la délivrance de médicament avant AMM et conformément à des ATU nominatives ou en cohorte doit être considérée comme entrant dans l’exception BOLAR.

Aucune vraisemblance de contrefaçon n’est donc établie pour la période allant de mai 2014 au 14 septembre 2015.

Sur l’accès au médicament dans le cadre d’un dispositif pérenne

Si pour des raisons éthiques l’accès au médicament délivré sous ATU est maintenu dans le cadre de ce qui est appelé le dispositif pérenne après délivrance de l’AMM et demande de fixation d’un prix, la fourniture du médicament dans ce cadre ne peut plus entrer dans le régime de l’exception Bolar.

En effet, seules des raisons techniques de fixation du prix en vue du remboursement du médicament et d’inscription sur la liste des médicaments remboursés empêchent une large commercialisation mais d’un point de vue du marché le médicament est accessible quoique non remboursé ou remboursé de façon temporaire.

Et d’ailleurs à compter du 14 septembre, il existe des données GERS qui n’existaient pas préalablement ce qui démontre que ce médicament est vendu et que les données de vente sont accessibles.

La matérialité des actes de vente en France du Z (pembrolizumab) est donc établie à compter du 14 septembre 2015.

Si aucun élément n’est mis au débat hormis la notice démontrant que la société Schering-Plough serait le fabricant de ce médicament, cet élément est un commencement de preuve suffisant pour établir qu’elle est bien le fabricant de ce médicament et il lui appartient alors d’apporter la preuve contraire.

En tout état de cause et au motif même des raisons d’éthique, l’interdiction du Z (pembrolizumab) qui d’ailleurs n’est demandée qu’à titre subsidiaire serait une mesure disproportionnée en référé puisque si la contrefaçon devait être reconnue, l’atteinte subie par monsieur T B et la société Q R serait réparée par l’allocation de dommages et intérêts calculés sous forme de redevance.

Il convient donc d’analyser la portée du brevet pour juger de la contrefaçon alléguée et statuer sur la seule demande de provision.

Sur l’objet et la portée du brevet EP 878

Arrière plan technique

Le brevet EP 878 concerne la régulation du système immunitaire pour le traitement du cancer (immunothérapie), en utilisant des anticorps ciblant la « protéine 1 de mort cellulaire programmée » ou « programmed cell death 1 » ( « PD-1 »).

Le rôle du système immunitaire est de protéger l’organisme des maladies. Le système immunitaire implique toute une variété de structures et de processus chargés d’identifier les agents étrangers (par exemple les virus, les bactéries, les parasites, etc., mais aussi les cellules cancéreuses), appelés « agents pathogènes » et de les détruire. Les agents pathogènes peuvent généralement être identifiés par le système immunitaire à l’aide des protéines exprimées sur leur surface cellulaire externe ou bien à l’intérieur de la cellule elle-même.

Le système immunitaire est divisé en deux systèmes fonctionnels, le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif.

Le système immunitaire inné constitue une première ligne de défense contre les agents pathogènes. Il reconnaît certains pathogènes à partir d’un nombre limité de molécules dénommées structures de reconnaissance de formes ; ces structures sont exprimées sur de nombreux types d’agents pathogènes, lesquels peuvent ainsi être identifiés à partir de ces structures.

Le système inné peut alors déclencher plusieurs réactions physiologiques telles que l’inflammation, des attaques biochimiques sur les cellules étrangères et l’activation de globules blancs, pour détruire l’agent pathogène. Ces réponses sont pratiquement immédiates, dans la mesure où le système inné est toujours « actif ».

Une caractéristique essentielle du système immunitaire inné tient au fait que ses réactions ne sont pas spécifiques à l’agent pathogène en cause, mais génériques.

A la différence du système inné, le système immunitaire adaptatif produit une réaction spécifique à chaque agent pathogène. Il est également capable « d’apprendre » et de « se souvenir » d’un agent pathogène particulier, afin de pouvoir réagir de manière adéquate si le même agent réapparaît à l’avenir. Cette capacité du système immunitaire adaptatif est au cœur du concept de la vaccination, découvert par Pasteur : les cellules du système immunitaire adaptatif sont exposées à un agent pathogène (modifié de façon à être inoffensif) et apprennent ainsi à le reconnaître. Les informations relatives aux caractéristiques des agents pathogènes sont stockées dans des cellules spécifiques de sorte que, si la personne est exposée au même agent pathogène dans le futur, le système immunitaire sait le reconnaître et réagir.

Le système immunitaire adaptatif permet d’obtenir une réponse plus spécifique et donc plus efficace aux agents pathogènes. Au lieu de reconnaître les agents pathogènes à travers des structures de reconnaissance de formes, chaque agent pathogène est identifié et conservé en mémoire par l’intermédiaire d’un antigène spécifique, c’est-à-dire d’une molécule spécifique présente à la surface de l’agent pathogène et qui peut donc être reconnue par le

système immunitaire adaptatif.

Une des différences essentielles entre les systèmes immunitaires inné et adaptatif tient au fait que le système immunitaire inné est toujours « actif » – c’est-à-dire qu’il peut immédiatement déclencher la réponse immunitaire générique du corps – alors que le système immunitaire adaptatif doit être « activé » car il ne stocke pas en permanence les agents nécessaires pour répondre à chaque antigène. Cette activation, et la réponse immunitaire correspondante, implique un certain nombre de molécules et de cellules différentes.

Ainsi, la première étape de la réaction adaptative consiste, pour le corps, à produire des «cellules présentatrices d’antigène» (« antigen presenting cells » ou APC).

Grâce à divers mécanismes, les APC s’associent aux antigènes, qui s’expriment alors à leur surface. Dans le cas d’une infection, cela se traduit par la circulation, dans le corps, d’APC exprimant les antigènes de cette infection à leur surface.

Ces antigènes, à la surface des APC, sont ensuite reconnus par une catégorie spécifique de cellules appelées « cellules T ». Les cellules T sont un type de lymphocytes (globules blancs). Il existe en permanence des millions de cellules T circulant dans le corps et qui sont capables de reconnaître une immense variété d’antigènes particuliers.

Lors de l’activation complète des cellules T, qui nécessite souvent aussi un signal de co-stimulation, les cellules T se différencient en plusieurs types de cellules activées. Certaines d’entre elles peuvent attaquer directement les cellules infectées.

Un autre type de cellules T différenciées, appelées cellules « T Helper » ou « TH », ont pour rôle spécifique d’activer l’autre type de globules blancs, à savoir les cellules B.

Les cellules B jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire adaptative : après leur activation par les cellules TH, elles prolifèrent et produisent des anticorps. Ces anticorps ont la capacité de se lier à l’antigène, ce qui permet de le neutraliser ou de le détruire. Chaque cellule B produit un anticorps spécifique, de telle sorte qu’à l’issue du processus d’activation par les cellules TH, seules les cellules B qui produisent des anticorps correspondant à l’antigène présent dans l’organisme sont activées. Ce mécanisme est à la base de la nature adaptative du système.

Ainsi, l’activation des cellules T est-il un élément clé de la réponse du système immunitaire.

Pour être complètement activée, une cellule T doit recevoir deux signaux :

i) un premier signal, provoqué par la liaison de l’antigène présent à la surface d’une APC avec une molécule présente à la surface des cellules T, dénommée récepteur de cellule T (« T Cell receptor » ou « TCR ») ; et

ii) un second signal, résultant de la liaison de l’une des deux protéines positionnées sur l’APC, appelées B7-1 ou B7-2 (également dénommés respectivement « CD80 » et « CD86 »), à un autre récepteur, appelé « CD28 », positionné sur la surface de la cellule T. B7-1 et B7-2 sont des « ligands » du récepteur CD28, car ils ont la capacité de se lier à ce récepteur.

Cette double signalisation est également appelée « co-stimulation ».

L’interaction entre les ligands B7-1/B7-2 et le récepteur CD 28 a été la première interaction de ce type découverte dans les années 1980. Cette interaction régule à la hausse la réponse immunitaire ; c’est pourquoi le terme de « co-stimulation » a été employé. Cependant, une décennie avant la date de priorité, il a été découvert que certains récepteurs de co-stimulation régulent en réalité à la baisse la réponse immunitaire et donc qu’ils inhibent la

réponse immunitaire.

Il a ainsi été démontré vers les années 1990 que B7-1 et B7-2 se lient non seulement au récepteur CD 28 pour réguler à la hausse la réponse immunitaire comme cela a été décrit ci-dessus, mais qu’ils peuvent également se lier à un autre récepteur, appelé CLTA-4, ce qui inhibe la réponse immunitaire.

En effet, si une réponse immunitaire insuffisante peut évidemment provoquer différentes maladies, dont le cancer, un système immunitaire trop fortement régulé à la hausse provoque également des pathologies et notamment des maladies auto-immunes telles que le lupus, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et d’autres.

La système immunitaire a donc besoin de mécanismes pour réguler à la hausse l’activité immunitaire en réponse aux infections, mais également de mécanismes pour réguler à la baisse l’activité immunitaire afin d’éviter les maladies auto-immunes.

Ces mécanismes ont lieu via ce que l’on appelle des « voies » (« pathways » en anglais), comprenant un récepteur et ses ligands. La voie CD28/B7-1/B7-2 est donc un exemple de voie stimulatrice. La voie Y/B7-1/B7-2 est un exemple de voie inhibitrice.

Un anticorps est une molécule produite par les cellules B en réponse à une structure étrangère, dénommée antigène.

Les anticorps sont produits naturellement dans le corps. Chaque anticorps se lie à un emplacement spécifique de l’antigène, appelé un « épitope ». Les propriétés de liaison spécifique des anticorps résultent de la structure du site de liaison d’antigène sur l’anticorps.

Les anticorps sont de grandes protéines en forme de Y, formées de chaînes d’acides aminés.

Chaque anticorps se compose de deux paires distinctes de chaînes polypeptidiques (longues chaînes d’acides aminés) maintenues ensemble par des liaisons covalentes. Chaque « bras » de l’anticorps possède une chaîne courte et légère (L) et une chaîne lourde et longue (H), chacun étant divisé en plusieurs régions.

Un tel anticorps possède deux sites de liaison d’antigène par lesquels il peut se lier à un antigène spécifique. On constate également que les anticorps sont des macromolécules hautement complexes, présentant de multiples zones pouvant chacune influer sur l’activité biologique de l’anticorps en question.

Le lieu et la manière selon lesquels un anticorps se lie à un antigène peut avoir des conséquences fonctionnelles.

Dans le cas d’un récepteur cellulaire, un anticorps peut bloquer le signal produit par le ligand du récepteur ; il s’agit d’un anticorps antagoniste ou « non activant ».

A l’inverse, l’anticorps peut se lier au récepteur de manière à imiter les fonctions observées lorsque le ligand se lie et active le récepteur ; il s’agit alors d’un anticorps agoniste ou « activant ».

Un anticorps peut aussi se lier au récepteur sans activer ni bloquer

l’activation du récepteur.

À la date de priorité du brevet EP 878, diverses méthodes pour identifier et préparer des anticorps étaient connues de l’homme du métier ce que le brevet rappelle dans la description aux paragraphes [0017] puis cite une large gamme de configurations possibles pour les anticorps.

Objet de l’invention

L’objet de l’ invention selon le brevet EP 878 est de traiter “le cancer” en stimulant la réponse immunitaire adaptative de l’organisme contre “le cancer”.

Les revendications 1 et 3 opposées sont rédigées comme suit :

Revendication 1 :

« Utilisation d’un anticorps anti-PD-1 qui inhibe le […]1 pour la préparation d’un médicament destiné au traitement du cancer."

Elle se décompose en deux caractéristiques techniques :

(i) utilisation d’un anticorps défini par ses deux fonctions :

— dirigé contre PD-1 ;

Il s’agit donc d’un anticorps qui se lie à PD-1

— inhibant le […]1 ;

l’anticorps est antagoniste, c’est-à-dire qu’il bloque totalement PD-1 sans se limiter à bloquer

une liaison particulière de PD-1 avec l’un de ses ligands

(ii) pour la fabrication d’un médicament destiné à traiter le cancer : l’indication thérapeutique revendiquée.

Revendication 3 :

« Anticorps anti-PD-1 qui inhibe le […]1 pour l’utilisation dans le traitement du cancer".

De la même manière, la revendication 3 se décompose en plusieurs caractéristiques techniques :

(i) anticorps

(ii) dirigé contre PD-1 ;

(iii) qui inhibe le […]1 ;

(iv) pour l’utilisation pour traiter le cancer.

La demande telle que déposée contenait 32 revendications, parmi lesquelles les revendications 1 et 2 portant respectivement sur une composition d’immuno-stimulation et une composition en général, respectivement rédigées comme suit :

« 1. Une composition immunostimulante comprenant un inhibiteur du […]1, PD-L1 ou PD-L2. »

« 2. Une composition pour le traitement du cancer comprenant l’inhibiteur du […]1, PD-L1 ou PD-L2.»

Par ailleurs, outre les cinq exemples de la demande de Priorité I, la demande EP 878 telle que déposée a ajouté huit exemples supplémentaires, parmi lesquels l’exemple 6 se rapporte à PD-L2.

Au cours de la phase européenne de la demande EP 878, après l’émission du rapport de recherche européenne complémentaire, l’OEB a envoyé une première notification aux

demandeurs le 25 juin 2007 indiquant qu’en l’état, la demande de brevet ne serait pas acceptée car elle avait un objet trop large et présentait de ce fait un manque de clarté, car les produits pharmaceutiques inhibant l’immunosuppression des tumeurs médiée par PD-1:PD-L1 étaient déjà connus de sorte qu’aucun des groupes d'« inventions » identifiés n’était nouveau ou inventif au vu de l’article DONG (D1) et que les priorités demandaient à être vérifiées.

Les demandeurs ont répondu à cette notification par lettre datée du 7 janvier 2008, en réduisant le nombre de revendications à 3 et en limitant l’invention à l’utilisation d’un anticorps anti-PD-1 pour la fabrication d’une composition pour le traitement du cancer, l’un d’eux ayant été identifié comme produit par l’hybridome « FERM-8392 » (également connu sous le nom de « J110 ».

Ils ont joint un nouveau rapport d’essai concernant l’anticorps FERM-8392 (J110) pour soutenir l’affirmation selon laquelle cet anticorps anti-PD-1 humain aurait une activité anticancéreuse.

L’OEB a émis une deuxième notification datée du 25 avril 2008 indiquant que les documents de priorité ne mentionnaient pas les anticorps anti-PD-1 humains et que par conséquent, la priorité I ne pouvait être valablement revendiquée.

Les demandeurs ont répondu à cette notification par une lettre du 28 août 2008, proposant comme le permet la procédure, un nouveau jeu de revendications.

Le 17 aout 2009, l’examinateur de l’OEB a retiré ses objections et proposait un dernier jeu de revendications .

Un nouveau jeu de revendications ainsi qu’une description modifiée ont été déposés le 27 octobre 2009.

Le brevet EP 878 a donc été délivré le 26 août 2010 avec une description modifiée et quatre revendications.

Ainsi, il convient de constater que les revendications du brevet EP 878 sont rédigées sous la forme dite suisse c’est-à-dire qu’elles concernent une seconde utilisation thérapeutique d’une molécule déjà connue.

L’invention n’a trait qu’à l’anti-corps anti-PD1 comme inhibiteur de PD1 et ce pour la préparation d’un médicament destiné au traitement du cancer en général.

Il n’est nullement spécifier quel type de cancer est susceptible d’être traité par ce médicament.

Toute référence à un inhibiteur du […]L1 ou PD-L2 a été supprimée et l’invention n’a donc pour objet qu’un inhibiteur de PD1, l’anti-PD1 qui n’est pas davantage spécifié dans les revendications 1 et 3 opposées à la société MSD France et à la société Schering-Plough et qui est identifié dans la description comme pouvant être les anticorps appelés « J43 » et «J110 ».

L’homme du métier et ses connaissances

Les parties sont d’accord pour définir l’homme du métier comme étant une équipe :

— dirigée par un chercheur titulaire d’un doctorat et disposant de plusieurs années d’expérience dans les aspects scientifiques de l’immunothérapie, y compris en particulier la manipulation du système immunitaire pour traiter des maladies telles que le cancer ;

— aidée de techniciens de laboratoire pleinement familiers des techniques pertinentes connues ; et occasionnellement assisté d’un oncologiste connaissant les principes de traitement du cancer à l’aide d’anticorps et de soins chirurgicaux conventionnels.

L’équipe possède notamment des compétences concernant la signalisation ligand/récepteur, l’immunobiologie, la fonction et la régulation des cellules T et les modèles animaux de tumeurs.

Le concept de l’immunothérapie du cancer consiste à utiliser les propres défenses immunitaires du patient pour traiter le cancer. Il a été admis au début des années 1890.

Il était connu de bloquer un récepteur immunitaire inhibiteur pour réguler à la hausse une réponse immunitaire dans le cadre d’une immunothérapie du cancer et des traitements cliniques utilisant des anticorps sont utilisés depuis les années 1990, le premier traitement du cancer par anticorps faisant l’objet d’une AMM aux États-Unis en 1997.

Le brevet précise lui-même au paragraphe [0004] de son chapitre consacré à la description de l’état de la technique, que PD-1 était connu pour être un récepteur inhibiteur.

Les connaissances de cette équipe au jour du dépôt du brevet EP 878 sont les suivantes :

*en 1985, CD28 a été identifié comme un récepteur de co-stimulation et sa fonction stimulatrice a été démontrée peu de temps après ;

*B7-1 a été identifié en 1987 et caractérisé comme un ligand naturel de CD28 en 1990 ;

*le rôle de B7-1 dans la fonction de co-stimulation de CD28 a été mis en évidence en 1990 ;

*Y a été découvert en 1987 et ses ressemblances structurelles avec CD28 ont été mises en évidence en 1991 ; par conséquent, la même année, l’affinité de liaison entre B7-1 et Y a été testée et démontrée ;

*en 1991, T B a découvert le récepteur PD-1 à la surface des lymphocytes T.

Cette découverte de la protéine PD-1 murine a été publiée en 1992..

* en 1992, il a été prouvé que la présence de B7-1 sur des tumeurs engendrait une immunité antitumorale ;

*en 1993, B7-2 a été découvert et caractérisé comme un homologue de B7-1, agissant également comme ligand de CD28 et Y ;

* en 1994-1995, l’effet inhibiteur de Y a été démontré.

*en 1999, Dong a mis en évidence un ligand dénommé PD-L1, parfois appelé B7-H1. A cette date, les chercheurs n’avaient pas identifié à quel récepteur spécifique des lymphocytes T pouvait se lier ce ligand PD-L1.

Cependant cet article enseigne le rôle de costimulation de PD-L1 (appelé B7-H1) dans les termes suivants :

« nous décrivons un troisième membre de la famille B7, appelé B7-H1 [PD-L1], qui ne se lie pas à CD28, au lymphocyte T cytotoxique A4 ou à ICOS (costimulateur inductible). La ligation de B7-H1 [PD-L-1] a costimulé les réponses des lymphocytes T aux stimuli polyclonaux et aux antigènes allogéniques, et a stimulé préférentiellement la production d’interleukine . Bien que produite en petites quantités, l’interleukine a été requise pour l’effet de costimulation par B7-H1 [PD-L1]. Nos études définissent donc une molécule costimulatrice, inconnue jusqu’ici, qui pourrait intervenir dans la régulation négative des réponses immunitaires à médiation cellulaire".

*en 2000, les professeurs B et H ont mis en évidence en 2000 le fait que PD-L1 se lie à PD-1.

La publication H et la . du 2 octobre 2000, montre que PD-L1 se lie à PD-1 et indique que cette liaison a aussi un rôle inhibiteur dans les termes suivants :

« L’engagement de PD-1 par PD-L1 conduit à une inhibition de la prolifération des lymphocytes médiée par le récepteur des cellules T et à la sécrétion de cytokines »

*le 15 mars 2001, la publication Tamura et la constate, comme Dong et la . 1999, que PD-L1 (appelé B7-H1) exerce un rôle co-stimulant et suggère, comme H et la ., qu’il pourrait exister un second récepteur (appelé « contre-récepteur ») qui se lie à PD-L1.

IL mentionne également une autre explication possible : la voie PD-1/PD-L1 pourrait exercer une double fonction et l’effet de co-stimulation ou d’inhibition pourrait dépendre de l’affinité (c’est-à-dire de la force de la liaison) avec laquelle les cellules T et les antigènes se lient :

« Par conséquent, les effets de B7-H1 sur la prolifération ou l’inhibition des cellules T peuvent dépendre de la force d’antigène. Il est également possible qu’il y ait un contre-récepteur supplémentaire de B7-H1 de PD-1 sur les cellules T ».

*en mars 2001, Latchman qui appartient à l’équipe B H publie un article dans lequel il révèle la découverte d’un second ligand de PD-1 : PD-L-2. Dans certaines publications, le ligand PD-L-2 est appelé B7-DC.

Il décrit également des expériences réalisées pour essayer d’établir le rôle de l’interaction entre PD-1 et PD-L2 et conclut que l’interaction entre PD-1 et PD-L2, comme celle entre PD-1 et PD-L1, inhibe la prolifération de cellules T.

* la publication de Zuberek du 16 novembre 2001, enseigne que l’interaction entre PD-1 et PD-L1 n’avait pas d’effet sur le système immunitaire in vivo et par conséquent pas d’effet inhibiteur sur les cellules T :

« Globalement, les résultats suggèrent que des interactions PD-1/PD-L1 in vivo n’ont pas d’effet de régulation négative cliniquement détectable sur des mécanismes immunitaires régulant la croissance d’une tumeur ou le rejet d’une tumeur”.

*en février 2002, deux des auteurs de la publication Latchman, G H et K L, publient un nouvel article qui fait un bilan des constatations divergentes des différentes publications antérieures quant au rôle de la voie PD-1/PD-L1/PD-L2 ainsi que des différentes hypothèses.

Ils émettent une nouvelle hypothèse qui repose sur les caractéristiques structurales de PD-1.

H & L suggèrent ainsi que la protéine PD-1 pourrait donner des signaux positifs mais également négatifs pour le système immunitaire en raison de la présence d’un motif protéine ITSM (immunoreceptor tyrosine-based switch motif), qui est également présent sur la protéine CD150.

Selon H & L, ce motif serait responsable de la capacité de CD150 à induire des effets positifs et négatifs sur le système immunitaire (c’est-à-dire des effets de co-stimulation et des effets inhibiteurs). Ce motif étant également présent dans la structure de PD-1, ils en ont déduit qu’il pourrait être responsable d’un effet similaire.

L’article conclut en reprenant le souhait de l’article de Latchman et la . de réaliser des investigations pour déterminer si « l’expression de ligands de PD-1 sur des tumeurs réduit les réponses anti-tumeurs » et sa spéculation quant au possible rôle du blocage des signaux de PD-1. H & L détaillent alors les nombreuses étapes préalables nécessaires à cette fin :

« Afin de manipuler efficacement cette voie, d’autres études sont nécessaire pour clarifier (1) les fonctions de PD-L1 et PD-L2 en tant que ligands stimulateurs ou inhibiteurs ; (2) si PD-L1 et PD-L2 ont des fonctions uniques ou qui se recouvrent ;

(3) si PD-1 et Y ont des fonctions distinctes ou qui se recouvrent dans la régulation négative de l’activation et de la tolérance des cellules T in vivo (TABLEAU 2) ; et (4) les interactions fonctionnelles entre les voies B7–CD28, B7–Y et PD-1–PD-L1/PD-L2"

*La publication Pardoll d’avril 2002 (Pièces Gide 146 et 147) suggère quant à elle que les deux ligands PD-L1 et PD-L2 exercent un effet de co-stimulation :

« Étant donné que les deux B7-H1/PD-L1 et B7-DC/PD-L2 peuvent co-stimuler la production accrue de cytokines par les lymphocytes T naïfs, il est probable que PD-1 soit un récepteur inhibiteur de contre-régulation jumelé avec un récepteur de co-stimulation non encore identifié sur les cellules T naïves »

*l’article de Dong et la . publié en 2002 indique que l’effet inhibiteur observé provient d’une interaction entre PD-L1 et un autre récepteur que PD-1:

« Nos données confirment ainsi la possibilité que B7-H1 [PD-L1] pourrait lier le(s) récepteur(s) autre(s) que PD-1 pour transmettre le signal [inhibiteur]" .

L’enseignement de Dong et la 2002 peut être résumé de façon suivante :

— les cellules T peuvent combattre les cellules du cancer, et permettent d’inhiber la croissance de la tumeur,

— les cellules du cancer expriment PD-L1, ce qui conduit à la destruction des cellules T qui ne combattent donc plus les cellules du cancer,

— le PD-L1 des cellules du cancer se lie à un ou plusieurs autre(s) récepteur(s) que PD-1 sur les cellules T,

— c’est la liaison de PD-L1 à cet/ces autre(s) récepteur(s) qui entraîne l’effet d’autodestruction des cellules T (inhibition de l’activité des cellules T),

— la liaison PD-L1 / autres récepteurs doit donc être bloquée.

Par conséquent, la solution proposée par Dong et la 2002 est d’utiliser un anticorps anti-PD-L1 afin de bloquer l’interaction entre PD-L1 et les récepteurs autres que PD-1.

Ainsi, parmi d’autres résultats, les auteurs décrivent une expérience sur des souris, qui a conduit à l’observation qu’un anticorps dirigé contre le ligand PD-L1 inhibe in vivo la croissance de cellules tumorales P815 exprimant PD-L1.

Le problème à résoudre

Lors du dépôt de la demande de brevet EP 878 , le problème à résoudre était défini comme suit au paragraphe [0011] :

“Les présents inventeurs ont focalisé leur attention sur PD-1, PD-L1 ou PD-L2 en tant que nouvelle cible dans le traitement du cancer ou d’une infection et ils ont découvert que des substances qui inhibent les signaux inhibiteurs de PD-1, de PD-L1 ou de PD-L2 inhibent la prolifération du cancer par le mécanisme de récupération et d’activation de la fonction immunitaire. En outre, ils ont découvert que le signal de PD-1, concrètement une interaction de PD-1 et de PD-L1 ou de PD-1 et de PD-L2 a participé à l’exclusion du virus infectieux. D’après ces faits, ils ont découvert les substances qui pourraient inhiber les signaux inhibiteurs du PD-1, du PD-L1 ou du PD-L2 présentant un potentiel thérapeutique contre le cancer et une infection et ils ont réalisé la présente invention.”

Dans le brevet tel que délivré, le problème est défini comme suit au paragraphe [0010] :

« WO 01/14557 (Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ; Genetics Institute Inc.) décrit la fabrication d’un anticorps anti-PD-1 qui inhibe l’interaction entre PD-L1 (appelé B7- dans celui-ci) et PD-1 et il décrit aussi que PD-1 peut être mis en jeu dans une immuno-évasion par des tumeurs. Toutefois, ladite publication ne démontre pas ou ne suggère pas explicitement l’efficacité dudit anticorps contre des tumeurs in vivo.»

Le problème que se propose donc de résoudre le brevet EP 878 est de démontrer l’efficacité de anti-PD1 in vivo dans le traitement du cancer.

L’état de la technique la plus proche

L’état de la technique le plus proche du brevet EP 878 cité dans le rapport de recherches de l’OEB est constitué de quatre antériorités, la plus proche étant l’article de DONG du 24 juin 2002.

La publication DONG et al . de 2002 (« DONG et al . ») (D1)

L’article DONG a été publié en ligne le 24.06.2002, date qui précède la revendication de priorité du 03.07.2002 de neuf jours. Il est donc compris dans l’état de la technique conformément à l’article 54(2) CBE et est considéré comme état de la technique le plus proche.

Ce document divulgue l’utilisation d’anticorps monoclonaux anti–B7–[…]) pour inhiber la croissance tumorale, in vivo chez les souris et attribue cette activité anti–tumorale à l’inhibition de la déplétion des lymphocytes T anti–tumoraux activés, induite par PD–L1.

Etait démontrée l’utilisation d’un anticorps anti-PD-L1 neutralisant pour inhiber la croissance tumorale in vivo.

L’objet des revendications 1–3 diffère de l’enseignement de l’article DONG1 en ce que le composé administré est un anticorps anti–PD–1 (récepteur) et non anti-PD-L1.

La publication IWAI et al . de septembre 2002 (« IWAI II »)

La publication IWAI I parue en septembre 2002 divulguait le second anticorps cité dans le brevet EP 878 le «J110 ».

Sur la vraisemblance de la contrefaçon

IL ne peut être retenu que la société MSD France et la société Schering-Plough qui n’étaient pas parties aux instances anglaises et hollandaises aient acquiescé à l’existence d’une contrefaçon.

Il ressort de la notice du Z (pembrolizumab) telle qu’insérée dans l’empaquetage que “le […] Pembrolizumab est un anticorps monoclonal qui se lie au récepteur PD1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, levant l’inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie PD-1, en ce compris la réponse immunitaire anti-tumeur".

Le site internet de la société MSD France laisse apparaître les mentions suivantes :

“Z est un anticorps monoclonal qui se lie au récepteur PD-1 et bloque l’interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2.

La régulation à la hausse des ligands de PD-1 apparaît dans certaines tumeurs, et la voie de signalisation de PD-1 peut contribuer à l’inhibition de la surveillance immunitaire des tumeurs réalisée par les cellules T activées.

La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2, au récepteur PD-1 des cellules T inhibe la prolifération des cellules T et la production de cytokine.

Z se lie au récepteur PD-1 et lève l’inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie PD1, y compris la réponse immunitaire antitumorale.

Enfin, dans le Résumé des Caractéristiques Produit publié par l’Agence Européenne des médicaments, il est précisé page 2, rubrique « Composition qualitative et quantitative » :

« Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fonds de commerce) anti-PD-1 (programmed cell death-1), produit dans des cellules d’ovaires de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant”.

Ainsi il apparaît que pembrolizumab est un anti-PD1 qui se lie à PD-1 et qui contribue à l’inhibition de la surveillance immunitaire des tumeurs réalisée par les cellules T activées, qu’il est utilisé pour la fabrication d’un médicament destiné à traiter le cancer.

Cependant, les deux revendications opposées sont des revendications l’une de forme suisse (la demande de brevet étant antérieure à 2007 date d’application de la CBE 2000), l’autre selon la forme de l’article 54(5) de la CBE 2000.

La revendication 1 est rédigée comme suit :

« Utilisation d’un anticorps anti-PD-1 qui inhibe le […]

1 pour la préparation d’un médicament destiné au traitement du cancer."

Cette forme suisse implique que le produit est déjà connu mais pas pour cette utilisation et qu’il n’est protégé que pour la fabrication du médicament dans sa nouvelle utilisation.

La société Schering-Plough qui est située en France est désignée comme la fabricante du médicament et ne démontre pas qu’une autre société fabriquerait ce produit de sorte que les actes de contrefaçon allégués.

En conséquence, il peut être difficilement contester que la vraisemblance de la contrefaçon au regard de la revendication 1 opposée est établie à l’encontre de la société Schering-Plough.

Elle ne l’est pas pour la société MSD France qui n’est que distributrice.

La revendication 3 est rédigée comme suit :

« Anticorps anti-PD-1 qui inhibe le […]1 pour l’utilisation dans le traitement du cancer".

Elle est rédigée selon la forme de l’article 54(5) de la CBE 2000 qui n’était pas applicable au jour de la demande de brevet et il appartiendra au juge du fond de dire si cette revendication peut être considérée comme valable au regard de la loi en vigueur au jour du dépôt qui est celle applicable pour juger de la validité.

Il convient donc désormais de vérifier les contestations émises par les sociétés défenderesses quant à la validité du brevet EP 878 opposé sont suffisamment sérieuses de sorte qu’aucune contrefaçon ne pourrait leur être reprochée.

Sur la validité du brevet

La société MSD France et la société Schering-Plough soulèvent trois moyens de nullité : un défaut de nouveauté, un défaut d’activité inventive, une insuffisance de description.

Elles prétendent également que l’invention ne peut prétendre bénéficier de la priorité I au motif que celle-ci ne divulgue à aucun moment l’anti-PD1 mais ne divulgue que l’anti PD-L1 de sorte que d’autres documents peuvent être opposés au titre de la nouveauté.

Elles précisent que dans les années précédant la date de priorité, l’homme du métier était intéressé par le développement de l’immunothérapie du cancer, était au courant de l’existence de récepteurs stimulateurs et inhibiteurs dans les voies impliquées dans la régulation du système immunitaire et était particulièrement intéressé par le développement d’une immunothérapie du cancer qui ciblerait les récepteurs inhibiteurs d’une telle voie, notamment en utilisant un anticorps antagoniste de ces récepteurs , qu’il n’y avait aucun préjugé à vaincre puisqu’un groupe de scientifiques avait mené une étude démontrant qu’un anticorps anti-Y inhibait la croissance et accélérait le rejet des tumeurs, que donc la suppression du signal inhibiteur de Y pouvait renforcer la réponse immunitaire anti-tumorale et que des résultats préliminaires d’essais cliniques pour le traitement du cancer basés sur les anticorps anti-Y avaient montré une activité anti-tumorale avant la date de priorité.

La société Q R et monsieur T B répondent que le juge anglais a déclaré le brevet EP 878 valable, que les réponses faites aux trois notifications de l’examinateur de l’OEB ont conduit ce dernier à délivrer le brevet ; qu’au regard de la date de priorité 1 le brevet est nouveau et que les inventeurs, faisant œuvre inventive, ont surmonté les obstacles causés par les résultats contradictoires publiés à la date de priorité sur le rôle de la voie car l’homme du métier était incapable, à la date de priorité de réaliser un tel « tri » et de déterminer quelle thèse était plus pertinente que les autres parmi les possibilités émises par les différentes équipes de chercheurs. Ils ajoutent que l’invention est suffisamment décrite.

Sur ce

Sur l’insuffisance de description

En l’espèce, la revendication 1 vise de façon fort large l’utilisation de n’importe lequel des anti-PD1 dans le traitement des cancers sans identifier les anticorps et sans préciser quel cancer peut être traité de la sorte.

Or s’agissant d’une seconde application thérapeutique cette contestation est sérieuse d’autant qu’aucun test probant nouveau n’est mentionné dans la description permettant de pallier cette insuffisance en se rapportant aux exemples cités.

Compte tenu de l’art antérieur le plus proche, le brevet aurait dû donner des définitions spécifiques des anticorps selon l’invention, une description du ou des cancer(s) susceptibles d’être traités par de tels anticorps et enfin suffisamment de données expérimentales in vivo concernant le traitement de tel(s) cancer(s) par ces anticorps, afin de caractériser une véritable contribution à l’état de la technique.

Il ressort des pièces et des explications des parties que pour satisfaire à l’exigence de suffisance de description s’agissant d’une seconde application thérapeutique qui veut que le composé divulgué doit être suffisamment spécifié et que des tests suffisants soient mentionnés dans la description, les demandeurs ont déposé d’autres tests réalisés après le dépôt de la demande et ont même indiqué à l’examinateur que la preuve de l’effet technique revendiqué de l’anti-PD1 comme inhibiteur de PD1 dans le traitement du cancer ressortait d’une autre demande de brevet déposée en 2006.

Ainsi ces éléments sont nettement rapportés après la demande de brevet et ne peuvent servir à en apprécier la validité car seule ce que divulgue la description peut être utilisée et ce afin de garantir les droits des tiers.

De plus faute de disposer de ces tests lors de la demande de brevet, monsieur T B et la société Q R semblent n’avoir pu obtenir une protection que pour une idée, une hypothèse et non pour une invention, ce qui est d’autant plus difficile à admettre s’agissant d’une seconde application thérapeutique.

Cette première contestation parait suffisamment sérieuse.

Sur l’activité inventive

En l’espèce et sans avoir à discuter le problème de savoir si la priorité 1 peut légitimement être revendiquée par le brevet EP 878 , il convient de constater que contrairement à ce que soutiennent monsieur T B et la société Q R, il n’existe aucun préjugé à vaincre pour cibler les anti-récepteurs de PD1 puisque le rôle de anti-PDL1 dans l’activité anti-tumorale avait été mis en évidence et que des essais sur les souris s’étaient avérés convaincants.

Le brevet lui-même reconnaît que l’homme du métier voyait PD-1 comme un récepteur inhibiteur à la date de priorité et c’est la raison pour laquelle la revendication 1 a été rédigée sous la forme suisse.

En tout état de cause ce seul argument est insuffisant à établir une activité inventive.

De plus, le premier anticorps anti-PD1 cité dans la description du brevet « J43 » était déjà connu, décrit et disponible dans le commerce avant la date de priorité du brevet EP 878 ; quant au second, «J110 », il était également déjà mentionné dans l’article de IWAI I .

De plus fort, et s’agissant d’une seconde application thérapeutique, l’invention ne peut être valable que si la seconde application thérapeutique vise un usage nouveau et ou un usage thérapeutique spécifique.

Faute de décrire précisément l’anti-PD1 et son effet technique recherché, le brevet ne peut prétendre avoir apporter une contribution technique à l’art antérieur. Il n’est absolument pas démontré par le choix des tests cités dans la description que cet effet technique avait été identifié et il n’est pas spécifié.

L’absence de ces éléments est donc suffisante pour dire qu’il appartient aux juges du fond de statuer sur la validité du brevet EP 878 notamment au regard de l’insuffisance de description et de l’activité inventive du brevet EP (mais également au regard de la validité de la priorité I et de ses effets sur le critère de nouveauté), les défenderesses apportant suffisamment d’éléments pour contester cette validité et la protection accordée par les deux revendications qui semblent vouloir protéger une famille d’anticorps, ce qui est exclu pour une seconde application thérapeutique, et ce sans avoir suffisamment avancé dans les tests pour démontrer l’effet technique recherché.

En conséquence, les demandes provisionnelles formées par la société Q R et monsieur T B seront rejetées.

Les conditions sont réunies pour allouer à la société MSD France et à la société Schering-Plough la somme de 75.000 euros à chacune sur le fondement de l’article 700 du code de procédure civile.

PAR CES MOTIFS

Statuant publiquement, par mise à disposition au greffe, par ordonnance contradictoire et en premier ressort,

Déclarons la société BMS irrecevable à agir sur le fondement de l’article L613-5 du code de la propriété intellectuelle ;

Rejetons la demande de mise hors de cause de la société Schering-Plough ;

Disons que les faits de contrefaçon reprochés à la société MSD France et à la société Schering-Plough par la société Q R et monsieur T B sur le fondement du brevet EP 878 ne sont pas établis de façon vraisemblable ;

En conséquence,

Rejetons les demandes de la société Q R et de monsieur T B à l’encontre de la société MSD France et de la société Schering-Plough ;

Condamnons in solidum la société Q R et monsieur T B à payer à la société MSD France et à la société Schering-Plough la somme de 75.000 euros à chacune au titre de l’article 700 du code de procédure civile ;

Rappelons que la présente décision est exécutoire ;

Condamnons in solidum la société Q R et monsieur T B aux dépens.

Fait à Paris le 15 mars 2016

Le Greffier, Le Président,

AC AD AE-AF AG

FOOTNOTES

1:

Copies exécutoires

délivrées le: